医学遗传前‪沿‬ senzhao

本期节目，我们请到了来自美国哥伦比亚大学医学院的钟国杰，一起讨论基因突变功能预测，一个医学遗传中至关重要的问题。国杰首先为大家介绍了基因突变功能预测工具的历史发展过程和各个阶段的代表性工具。之后我站在临床的角度分享了临床解读中突变预测的实际应用。最后国杰介绍了他最新的科研工作PreMode，该算法可以区分功能缺失（loss-of-function）和功能获得（gain-of-function）突变，帮助精准诊断。期待国杰的新作问世！
主要内容01:00 北大元培的生信入门
02:10 我们为什么要进行突变功能预测
04:03 突变预测工具历史发展过程及代表性工具
12:31 临床解读中突变预测工具的实际应用
17:52 国杰最新的科研工作PreMode
相关术语及链接突变预测工具历史发展
第一个阶段是完全Biological Inspired Annotation，代表的工具是SIFT和Polyphen
第二个阶段开始加入machine learning等技术，但是feature完全来源于Biological Inspired annotation，代表作是CADD, REVEL以及MPC。
第三个阶段开始加入deep learning等技术。代表作是2018年的PrimateAI，2021年的EVE，2021-2022年的ESM，2022年的gMVP，2023年的AlphaMissense。
国杰的PreMode工作 www.biorxiv.org
Alphafold3 www.nature.com
突变预测工具整合临床应用 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S000292972200461X
大家对播客有任何问题和建议请联系我！欢迎自荐或推荐嘉宾一起聊天儿~
邮箱：zhaosen830@gmail.com
微博/小红书： @撸森森

本期节目，我们请到了毕业于北京协和医学院临床医学八年制的邢加彰博士，分享她从备考美国执业医师资格考试
（USMLE），到赴美实习，再到成功match美国住院医师项目的过程。
希望所有对现状并不满意的朋友，都勇于做出改变~
主要内容02:28 备考USMLE时间线
06:28 美国医院实习经历
13:25 语言适应过程
14:52 与病人打交道的有趣精力
20:15 如何获得至关重要的推荐信
22:37 住院医师fellowship申请及面试过程
27:40 科研经历和成果在申请中的重要性
相关链接美国执业医师资格考试（USMLE）：https://www.usmle.org/
镰刀型贫血：https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sickle-cell-anemia/symptoms-causes/syc-20355876

本期节目，我们请到了来自罗氏研发（中国）药物研究和早期开发中心的陈伟圣博士，一起聊一聊人类遗传在药物研发中的关键作用。伟圣首先介绍了在肿瘤药物的临床前及早期临床研究中使用人类遗传信息筛选患者，对患者进行分组以提高早期临床实验的成功率；而后我们讨论了非肿瘤领域人类遗传助力新药研发的一些经典例子；最终伟圣介绍了人工智能AI在新药研发中的主要应用。
主要内容02:30 肿瘤新药研发的生命周期
05:10 基因突变信息在新药研发中的价值
08:37 临床药物研发、临床试验中基因检测的标准
12:02 肝脏肿瘤的精准医疗研究
16:06 根据遗传对患者进行分组的经济效益考量
20:00 人类遗传在非肿瘤药物开发中的应用
24:23 人工智能在新药研发中的应用
术语及相关链接MOA, Mechanism of action:用来描述药物或治疗方法是如何在生物体内产生效应的。
ADC, 抗体药物偶联物,是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂。 抗体药物偶联物是临床上常用的抗肿瘤药物。
Her2阳性乳腺癌：Her-2阳性的乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌分子分型,对于这样的乳腺癌患者的病情发展相对较快,并且患者在治疗后病情出现复发或转移的概率相对较高,但是临床的研究也证实,Her-2阳性的乳腺癌患者,一般对于抗Her-2治疗是比较有效的。
使用携带不同肿瘤突变的动物模型进行肝脏肿瘤药物测试：10.1016/j.jhep.2024.01.003
人类遗传助力非肿瘤药物新药研发：doi.org

生物医药人在人工智能时代应该何去何从？
本期节目，我们请到了来自Adobe的王可博士，一起聊一聊像我一样的生物医药领域的AI小白应该如何入门人工智能。王可首先介绍了从传统机器学习到神经网络到大语言模型的学习路径，然后介绍了自己在PhD期间做的AI结合医学影像的工作，最终送给大家一些重要而温暖的建议: It’s never too old to learn!!!
主要内容01:20 学习人工智能需要的数理基础
03:49 机器学习和人工智能的学习顺序
08:00 如何学习大语言模型（LLM）及GPT
13:35 在显卡资源有限的情况下如何搭建自己的大语言模型
20:00 人工智能结合医学影像
24:00 多模态人工智能
相关链接王可的个人学术档案 kewang0622.github.io
Kaggle：人工智能学习社区 https://www.kaggle.com/
ChatGPT：最常用大语言模型 https://chat.openai.com/
Llama：Meta的开源大语言模型 https://llama.meta.com/
Copilot：编程辅助工具 https://copilot.microsoft.com/
Clip model：多模态人工智能的解决方案openai.com
scGPT：使用大语言模型分析单细胞测序数据 https://www.nature.com/articles/s41592-024-02201-0
大家如果对节目有任何问题和意见，欢迎联系我！ zhaosen830@163.com

近视眼是否会遗传？高度近视和低度近视的遗传结构有何区别？如何建立单病的遗传队列并进行关联研究？
本期节目，我们请到了来自温州医科大学眼视光医院的袁健博士，一起聊一聊全国最大规模近视遗传队列的建立和分析。基于温州医科大学瞿佳教授/苏建忠教授等建立的百万人近视普查队列及万人高度近视遗传队列，系列研究成果在近两年分别发表在《Cell Reports》，《JAMA Network Open》，及《STAR Protocols》。欢迎大家一起交流学习！
主要内容
02:30 百万人近视普查队列的建立
06:50 万人高度近视遗传队列的建立
10:33 遗传分析pipeline及算法
12:20 孟德尔遗传分析
14:57 Single-variant association study
25:15 Gene-based rare variant burden test
27:06 高度近视和低度近视发病机制的区别
相关链接
高度近视的孟德尔遗传分析，《JAMA Network Open》paper：doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.45821
高度近视的外显子组关联研究，《Cell Reports》 paper：doi.org
遗传分析pipeline及算法，《STAR Protocols》paper：doi.org

我们已经发现了数千种孟德尔遗传病，但是其中能够通过靶向药物治疗的寥寥无几。
本期节目，我们请到了来自贝勒医学院的Christiana Wang，一起聊一聊基于Antisense oligonucleotide (ASO)的罕见遗传病个体化药物研发。
首先恭喜Christiana针对SPTAN1基因的ASO相关研究刚刚在ACMG年会上获得了David Rimoin Inspiring Exellence Award，并进行了大会报告！我们也对该项目的工作内容进行了分享和讨论。
除了SPTAN1项目的相关内容，Christiana还分享了既往比较成功的ASO应用在罕见遗传病上的案例，包括Hungtington disease 以及Angelman syndrome。最后，我们探讨了罕见病药物研发的困境以及如何从整个社会层面推动药物研发。
主要内容
01:30 靶向SPTAN1突变相关遗传病的ASO药物研发工作
10:00 如何提高ASO针对点突变的特异性？
17:30 ASO药物案例：Huntington disease
21:10 ASO药物案例：Angelman syndrome
24:07 罕见病的药物研发如何可持续发展？
相关链接及术语解析
Christiana的获奖工作：https://www.gimopen.org/article/S2949-7744(24)00163-8/fulltext
Antisense oligonucleotide (ASO): 反义寡核苷酸(ASOs)被定义为化学合成的寡核苷酸，通常长度为12-30个核苷酸，目的是通过Watson-crick碱基配对规则与RNA结合。 www.wikiwand.com
Gapmer: ASO的一种，两端为RNA，中间为DNA，可以实现基因敲降。
单人单药的案例，Milasen: https://answers.childrenshospital.org/milasen-batten-disease/
Dominant negative: 显性负性突变效应。是指某些蛋白变性后不仅是自身反应无法进行同时阻碍其他反应的现象。该效应易导致遗传性疾病的发生。