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Oncologie cellulaire et moléculaire - Hugues de Thé Collège de France
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- Educación
L'oncologie est l'approche biologique de la transformation cancéreuse des cellules. Née il y a environ deux cents ans, avec des approches morphologiques, elle a connu une accélération brutale depuis quelques décennies, avec la découverte du répertoire des anomalies génétiques – le plus souvent acquises – qui déclenchent la maladie. De nombreuses autres branches de la biologie (épigénétique, immunologie, biologie cellulaire, interactions cellulaires...) sont venues enrichir la discipline. Les premières années d'enseignement de la chaire ont été consacrées à une approche historique, partant du rôle des virus, de celui du contrôle de l'expression génétique par des « gènes maîtres », jusqu'aux liens entre hormones et cancers. Les dernières années, nous avons traité les rapports entre cancers et différenciation ou cancer et sénescence, une forme de réponse cellulaire au stress impliqué dans la défense contre la transformation cancéreuse, comme dans la réponse thérapeutique. Nous entamons maintenant un nouveau cycle dédié à une étude renouvelée du mode d'action cellulaire et moléculaire des agents anti-cancéreux conventionnels ou historiques. Ces questions sont centrales pour la compréhension de la réponse aux différents traitements utilisés en clinique.
Recherche
L'un des fils conducteurs de notre activité de recherche est l'exploration des bases cellulaires à la réponse aux traitements anticancéreux chez l'homme. Le modèle de prédilection étudié par l'équipe est une forme rare de leucémie, liée à une anomalie génétique simple et associée à l'extrême sensibilité à des agents thérapeutiques dépourvus d'activité dans d'autres formes de cancers : une hormone (acide rétinoïque) et un toxique (l'oxyde d'arsenic). Nous avons pu montrer que ces deux agents ciblent directement la protéine à l'origine du déclenchement de cette forme particulière de leucémie et induisent la dégradation de cette protéine maîtresse. Les mécanismes biochimiques et cellulaires associés à la réponse thérapeutique ont été caractérisés. Élucider les bases moléculaires de la réponse thérapeutique nous semble essentiel, car sans compréhension fine des mécanismes, il n'y a pas d'optimisation possible. Nous étudions également les bases biologiques de l'activité de l'actinomycine D, et plus généralement celles des antibiotiques anticancéreux.
Ces études nous ont conduits à nous intéresser à des sous-domaines du noyau cellulaire, les corps nucléaires PML, qui sont associés à la réponse au stress et à la sénescence. L'équipe de recherche, avec V. Lallemand-Breitenbach, directeur de recherche Inserm, cherche à élucider la formation, le rôle biochimique et physiologique de ces domaines dans des situations normales ou pathologiques (voir site du CIRB).
Biographie
Né le 18 janvier 1959, à Marseille.
Hugues de Thé a bénéficié d'une double formation médicale et scientifique. Il explore les relations entre transcription des gènes, architecture du noyau et développement des cancers. Après la découverte d'un récepteur à l'acide rétinoïque et du premier élément de réponse à cette hormone lors de sa thèse dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l'Institut Pasteur, il a apporté une contribution clef à la caractérisation de PML/RARA, le gène à l'origine de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).
Il s'est depuis entièrement consacré à la compréhension de l'action de la protéine synthétisée par ce gène, montrant que PML/RARA exerce des effets dominants négatifs aussi bien sur la régulation de la transcription que sur l'organisation des corps nucléaires PML. Il a montré que les deux médicaments actifs dans la LAP, l'arsenic et l'acide rétinoïque, induisent tous deux la dégradation de la protéine PML/RARA, l'arsenic ciblant sa partie PML et l'acide rétinoïque sa partie RARA.
Utilisant des modèles animaux de ce
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Conférence - Tony Hunter : New Insights into Intercellular Crosstalk between Different Cell Populations in Pancreatic Tumors That Can Be Translated into the Clinic
Hugues de Thé
Collège de France
Oncologie cellulaire et moléculaire
Année 2023-2024
Exploring the World of Protein Post-translational Modifications
Conférence - Tony Hunter : New Insights into Intercellular Crosstalk between Different Cell Populations in Pancreatic Tumors That Can Be Translated into the Clinic
Tony Hunter
Salk Institute, La Jolla, California, USA
Résumé
Pancreatic adenocarcinoma (PDA) is one of the most lethal cancers, primarily due to late diagnosis. PDA is a highly stromal (desmoplastic) and poorly vascularized tumor with a dense extracellular matrix; only ~10% of the cells in the tumor are tumor cells, with the rest of the tumor microenvironment (TME) being comprised of cancer-associated fibroblasts (CAFs, and immune cells, including tumor-associated macrophages (TAMs). To investigate the role of cellular crosstalk between CAFs and tumor cells TME, we set out to identify paracrine factors secreted by activated CAFs in the tumor tissue that act on the tumor cells and can be targeted for therapeutic purposes. Through these studies, we identified the LIF (leukemia inhibitory factor) cytokine, secreted by activated CAFs, that acts on tumor cells to promote survival and maintain stemness, thereby serving as a driver of PDA progression. We have shown that therapeutic targeting of LIF by a neutralizing anti-LIF monoclonal antibody in the G12V KRas/Δp53 KPC mouse model of PDA prolongs survival and increases sensitivity to chemotherapy, implicating LIF signaling as a therapeutic resistance mechanism. We found that LIF levels are elevated in human PDA tissue, and that high LIF levels correlate with disease progression. Serum LIF levels are also elevated in PDA patients and correlate with disease stage, suggesting that LIF could be a useful PDA biomarker, as well as a target for combination PDA therapy. Phase 2 PDA clinical trials with a humanized neutralizing anti-LIF mAb in combination with an anti-PD-L1 mAb are underway.
Recently, we have shown that an HDAC inhibitor in combination with gemcitabine slows the growth of KPC tumors by acting on the CAFs to block desmoplastic signals, and also to reduce expression of LIF. We have also found that LIF contributes to PDA tumor cell resistance to T cell killing, and that mAb neutralization of LIF can enhance the PDA tumor cell killing activity of an engineered T cell line. We are currently exploring the role of oncostatin M (OSM), a cytokine related to LIF that is predominantly made by TAMs, in intercellular crosstalk in PDA and tumor progression, to determine if OSM could be another PDA drug target. -
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : Cellular Responses to DNA Damage: From Stalled Forks to Inflammation and Beyond
Hugues de Thé
Collège de France - Année 2023-2024
Oncologie cellulaire et moléculaire
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : Cellular Responses to DNA Damage: From Stalled Forks to Inflammation and Beyond
Intervenant(s)
Philippe Pasero
Institut de Génétique Humaine, CNRS et université de Montpellier -
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : GENerating a Break in the Proliferation of Cells after Whole Genome Duplication
Hugues de Thé
Collège de France - Année 2023-2024
Oncologie cellulaire et moléculaire
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : GENerating a Break in the Proliferation of Cells after Whole Genome Duplication
Intervenant(s)
Renata Basto
Institut Curie et CNRS -
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : Studying Melanoma Evolution One Cell at the Time
Hugues de Thé
Collège de France - Année 2023-2024
Oncologie cellulaire et moléculaire
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : Studying Melanoma Evolution One Cell at the Time
Intervenant(s)
Chris Marine
VIB – Leuven Belgique -
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : Targeting the DNA Damage Response and Immune Response Interplay: Novel Therapeutic Opportunities
Hugues de Thé
Collège de France - Année 2023-2024
Oncologie cellulaire et moléculaire
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : Targeting the DNA Damage Response and Immune Response Interplay: Novel Therapeutic Opportunities
Intervenant(s)
Sophie Postel-Vinay
Institut Gustave Roussy et University College of London -
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : How Homologous Recombination (HR)-Deficient Tumors Survive Genomic Instability
Hugues de Thé
Collège de France - Année 2023-2024
Oncologie cellulaire et moléculaire
Colloque - Explorer la réponse thérapeutique in vivo : How Homologous Recombination (HR)-Deficient Tumors Survive Genomic Instability
Intervenant(s)
Raphaël Ceccaldi
Institut Curie/INSERM