Biotech Bar 钰沐菡_漫谈医药

小核酸药物在当前医药行业中非常火热，但在递送技术的创新层面依然存在困境，已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）和小核酸多肽偶联药物（Peptide-oligonucleotide conjugates，POC）利用抗体或多肽将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体/多肽的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。
目前，小核酸的非肝靶向递送在国外已引起诸多公司的关注，神经肌肉器官的一些靶点已被披露，进展比较快的靶点如TfR1，美国药企Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics正针对该靶点研发靶向肌肉的药物；Denali Therapeutics则尝试选取具备亲和力的肽作为载体，以实现跨血脑屏障的递送，治疗CNS中枢神经系统疾病。
小核酸抗体/多肽偶联药物 (XOC) 的结构与XDC相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体，连接子（linker），作为payload的小核酸。区别在于，ADC通常以毒素小分子作为payload，而XOC采用的小核酸分子量通常在10kDa以上，分子量远超ADC；另外，小核酸在pH中性的情况下呈现负电，因此在和抗体的偶联工艺上可能会面临独特挑战。
本期节目，我们会详细聊一聊小核酸药物发展现状，小核酸药物递送技术的发展迭代，小核酸偶连药物的发展，主要适应症，靶点选择上和传统的ADC逻辑上有什么区别，以及小核酸药物领域面临的难题和未来的发展方向。
备注
ADC: Antibody-drug conjugates 
AOC: Antibody-oligonucleotide conjugates
LNP: Lipid nanoparticles
ASO: Antisense oligonucleotides
RISC: RNA-induced silencing complex
RNAi: RNA interference
MoA: Mode of action
播客中提到的公开课：
题目：浅谈小核酸药物早期研发-生物学评价体系 - 刘楠博士 | 钰沐菡 公益公开课
链接：https://www.bilibili.com/video/BV1LL4y18789/?spm_id_from=333.999.0.0
时间轴：
00：01：25   小核酸药物目前有几款上市，目前的发展现状00：07：22   小核酸药物分类，作用机制和靶向递送00：16：01   抗体小核酸偶联药物(AOC)研发管线情况00：17：53   AOC的安全问题00：21：19   AOC肝外靶向和靶点选择的逻辑 00：31：03   小核酸药物递送和基因治疗领域核酸递送对比                       小核酸药物一定需要精准递送吗00：41：31   siRNA药物类酶的作用机制00：46：22   小核酸药物脱靶的研究和抗脱靶修饰00：53：47   AOC一定需要高效的溶酶体释放吗，AOC需要裂解才能起效吗01：10：56   AOC药物的偶联技术01：14：29   小核酸药物筛选发现的现状(非常卷)01：24：27   小核酸药物领域未来的发展
本期人物
钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播
旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾
乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段。
刘楠博士，苏州时安生物技术有限公司联合创始人，刘博士在核酸治疗领域具有多年的学术积累和工业界研究经历，致力于小核酸创新技术平台和小核酸药物研发。
关于「钰沐菡 」：
积水为川，聚木成林，金玉汇智，茹古涵今。
致力于生物医药领域的专业知识分享，方便更多从业者学习交流。
你也可以在微信公众号和bilibili同名频道找到我们，那里有很多相关领域的课程资源。

"靶向分子+偶联药物”模式（XDC）由靶向分子、连接体 (linker)、效应分子（payload）组成，识别肿瘤细胞后内吞进入溶酶体后释放药物，通过诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡，同时也通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞。
抗体偶连药物 （ADC）中使用的payload一般是细胞毒性化合物。目前最常用的payload主要针对DNA或微管蛋白，针对DNA的有：卡利霉素、双卡霉素、PBD、SN-38和DXd，针对微管蛋白的有 Auristatins（MMAE、MMAF） 和美登素衍生物（DM2，DM4）。
Linker的设计在ADC的药代动力学和药效学特性中起着至关重要的作用。Linker必须保证ADC在血液循环中的稳定性，使其能够完整地到达癌细胞，但在内化时必须容易裂解，以便释放有效载荷。从广义上讲，Linker可分为两类：可裂解或不可裂解Linker。可裂解Linker依赖于细胞中的生理条件来切割Linker，并可以进一步细分为酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感Linker。不可裂解Linker与mAb的氨基酸残基形成不可还原的键，因此在血液中应该更稳定，半衰期更长，脱靶毒性更低。不可裂解Linker需要ADC被溶酶体裂解后才能释放payload。
本期节目，我们会聊一聊毒素分子一般怎么分类，linker有哪些种类？linker具体是怎么把效应分子偶连到抗体端的？有哪些偶联技术。以及ADC的载药量DAR值分布和DAR值的测定。
备注
ADC: antibody drug conjugate 
PDC: peptide drug conjugate
PROTAC: proteolysis targeting chimera
TME: tumor microenvironment 
Bystander effect 旁观者效应
DAR：drug antibody ratio
本期人物：
钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播
旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾
乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段。
季鑫剑博士，瑞士洛桑联邦理工学院博士后研究员
丁燕超博士，清华大学药学院博士在读
时间线
00：01：17    效应分子payload(毒素)有哪些类？
00：04：45    XDC中的毒素分子可以单独成药的吗？
00：06：30    XDC药物的毒素分子主要靶向胞内的哪些靶点？
00：12：59    不同payload的选择会对靶向分子端的选择有影响吗？
00：15：23    早期化疗药物做成ADC为什么没有成功？
00：24：35    ADC药物的DAR值分布
00：30：17    ADC药物的DAR值测定
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"靶向分子+偶联药物”模式（XDC）对于肿瘤的靶向治疗意义重大，与传统化疗的大面积杀伤特性不同，XDC能够精准识别、攻击肿瘤细胞，可使用更少的药物达到更好治疗效果和更低的毒性。XDC由靶向分子、连接体、细胞毒性药物组成，识别肿瘤细胞后内吞进入溶酶体后释放药物，通过诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡，同时也通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞。XDC的优点主要体现在靶向分子上，它不但帮助药物定位，并且所具备的多种特征也用来维持药物稳定和后续释放，比如和受体结合的亲和性和特异性，稳定性，以及是否可以透膜或者结合受体后是否触发内吞等。
本期节目，我们会聊一聊偶联药物中负责靶向递送的不同分子形式，包括抗体，多肽，小分子，不同靶向分子形式对比 各自有什么优劣势，在筛选和发现阶段用到的技术和面临的技术难点，以及偶连药物的内吞和耐药性。
备注：
ADC: antibody drug conjugate 
PDC: peptide drug conjugate
SMDC: small molecule drug conjugate
MoA: mode of action
PROTAC: proteolysis targeting chimera
TME: tumor microenvironment 
CMC: chemistry, manufacturing, and controls
MTD: maximum tolerated dose
ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity 
ISAC : immune stimulator antibody conjugate
本期人物：
钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播
旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾
乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段
季鑫剑博士，瑞士洛桑联邦理工学院博士后研究员
时间线
00：01：08    XDC药物靶向分子的亲和性和特异性
00：19：48    XDC药物在肿瘤微环境(TME)的驻留时间
00：24：44    XDC药物的耐药性
00：30：43    TME可以定向进化吗？& TME的冷热
00：37：47    XDC药物的内吞和ADCC功能
00：42：40    XDC药物的稳定性和代谢
00：48：48    小分子做靶向分子：SMDC
01：04：59    内吞可以预测吗？
01：12：35    单价/多价 & 单靶点/多靶点 XDC
01：16：09    糖可以作为XDC的靶向分子吗？
01：22：31    XDC药物靶向分子(抗体/多肽)的偶联
01：35：48    XDC药物靶向分子(抗体/多肽/小分子)的筛选和发现 
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抗体偶连药物 （Antibody Drug Conjugate ，ADC）无疑是近几年最火的领域之一，2020年ADC产品全球市场规模约25 亿美元，2027年预计将增至276.5亿美元。很多国内药企纷纷布局ADC药物，也有一些国产ADC成功出海，例如今年映恩生物与BioNTech就两款ADC管线DB-1303、DB-1311达成独家许可和合作协议。ADC现在已经取得很大的成功，但是在开发ADC药物时仍然存在一些难题，包括药代动力学的复杂性和如何降低毒性。同时ADC企业之间似乎也没有非常明显的技术壁垒，那未来如何实现差异化竞争让产品能够脱颖而出？ADC未来会怎么发展？
本期节目，我们会聊一聊ADC领域的发展历史，技术难点，主要临床项目和商业化情况，国内公司授权引入以及授权给海外公司的情况，以及未来的发展趋势。
ADC: Antibody Drug Conjugate 
PDC: Peptide Drug Conjugate
SMDC: Small Molecule Drug Conjugate
ORR： Objective Response Rate
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张经理，某医药上市公司BD
乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段
沈远博士，蓝驰创投的医药投资人，沈博士长期看好 ADC，坚信中国企业能做出世界级的抗体偶连药物产品
时间线
00：01：41    为什么最近ADC药物的关注度这么高？
00：13：06    ADC药物的历史沿革
00：20：56    ADC/PDC药物靶向分子端的对比
00：37：28    ADC药物的技术迭
00：39：25    ADC药物研发到上市大概需要几年？
00：42：59    近几年国内企业ADC项目Licence in/out情况
00：54：40    国内ADC公司之间有技术壁垒吗？
00：56：29    ADC领域未来发展趋势
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回看过去两三年的融资圈，AI制药绝对是最火的赛道之一。所以在第一季的节目中，我们将聚焦AI制药，跟大家聊一下该领域的各种前沿技术以及投资和创业。
本期节目主要围绕蛋白设计这个话题，聊一下什么是蛋白设计技术，可以用于解决生物医药领域的哪些问题，蛋白设计和蛋白结构预测这两个问题的关系，以及用于蛋白设计的传统方法和近两年基于AI算法带来的突破。
本期人物：
钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播
旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾
曹洋，四川大学生命科学学院老师
张博，上海交通大学生物信息学专业大四在读
王晨彤，西湖大学生命科学学院博士二年级
黄斌，博士毕业于中科大刘海燕教授课题组
使用音乐：
Nicolai Heidlas - REAL RIDE
GoSoundtrack - No Secrets
关于「钰沐菡 」：
致力于生物医药领域的专业知识分享，方便更多从业者学习交流。愿大家共同成长，蔚然成林。你也可以在微信公众号和bilibili同名频道找到我们，那里有很多相关领域的课程资源。

回看过去两三年的融资圈，AI制药绝对是最火的赛道之一。所以在第一季的节目中，我们将聚焦AI制药，跟大家聊一下该领域的各种前沿技术以及投资和创业。
本期节目，除了有跟我一起策划这季节目的旺德福博士，我们还邀请到了薄荷天使基金合伙人侯剑博士，以及来自朗煜资本的Mody Zhong，来跟我们聊一下AI制药领域的投资和创业，聊一下从投资人的角度，怎么看待对于AIDD 公司非常重要的优质数据的来源问题，现阶段AIDD处于技术成熟度曲线的哪个阶段，以及AIDD创业公司的商业模式和未来发展方向。
本期人物：
钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播
旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾
侯剑博士，薄荷天使基金合伙人
Mody Zhong，朗煜资本投资总监 
使用音乐：
Nicolai Heidlas - REAL RIDE
GoSoundtrack - No Secrets
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