E10 分子胶水：蛋白红娘“撮合”蛋白质，攻克不可成药的癌症靶点

Revolution Medicines (RevMed) 利用“分子胶”技术，成功靶向被称为“不可成药”的KRAS突变蛋白，在肺癌治疗中取得突破性临床进展，目前进入了三期临床。这些微小分子如同蛋白质世界的"红娘"，巧妙地撮合两个原本互不相识的蛋白质，开启了药物设计的全新思路。

分子胶（Molecular Glue）是一种小分子化合物，通过诱导或增强两个蛋白质之间的相互作用来发挥作用，从而实现对靶蛋白的调控或降解。传统的小分子抑制剂通常是通过类似凹凸卡榫的结构与靶点结合，但很多致癌蛋白，比如KRAS突变，表面光滑，缺乏可以结合的位点，所以一直以来都难以成药。RevMed公司开发的分子胶药物，可通过“诱导临近”（induced proximity）的机制，像胶水一样把环孢素蛋白粘在RAS蛋白表面，从而有效阻断RAS与下游效应蛋白的结合。

分子胶的发展起源于偶然发现。1983年环孢菌素A获批用于防止器官移植排斥反应，1991年"分子胶"概念首次由Stuart Schreiber教授提出。随后，雷帕霉素等相继获批上市。2010年，沙利度胺结合E3泛素连接酶cereblon的机制被发现，推动了分子胶的深入研究。而现在，AI和高通量蛋白组学的发展，也让我们能够更理性去设计分子胶，加速分子胶的设计与优化。这场分子尺度的精准干预，正在重塑我们对抗癌症的方式。

(02:20) 解析分子胶：分子胶如何通过诱导蛋白质相互作用打开新型靶点空间

(03:50) 靶向蛋白降解 vs. 小分子抑制剂：为什么蛋白降解技术有望成为癌症治疗的更优选择

(09:54) 分子胶水与PROTAC的差异与相似之处

(11:27)分子胶发展史：开创性的FK506研究，揭示免疫抑制剂的全新作用机制

(16:46) 蛋白降解技术的现状与挑战：从抑制到设计的跨越

(21:17) 臭名昭著的分子胶先驱 - 致畸药物反应停“沙利杜安”

(25:09) 激活蛋白？调节基因表达？分子胶的仍待发掘的多功能潜力

(27:54) 突破不可成药的KRAS突变，靶向治疗肺癌取得突破性进展

(31:01) RevMed突破性的临床进展: pan-RAS抑制剂 RMC-6236

(36:07) RevMed突破性的临床进展: KRAS G12D抑制剂 RMC-9805

(38:43) AI如何助力分子胶设计: Monte Rosa和YDS Pharmatech的实践案例

(44:23) 高通量蛋白质组学在分子胶水研发中的赋能作用

(46:50) 我们是否已经有了足够的小分子库？新药研发最重要的问题是什么？

[参考文献]

Molecular glue (MG) history: Schreiber, Stuart L. "The rise of molecular glues." Cell (2021)

RMC-6236 from RevMed: Schulze, Christopher J., et al. "Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS." Science (2023)

RMC-9805 from RevMed: Weller, Caroline, et al. "A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors." Science (2025).

MG from Monte Rosa: Petzold, Georg, et al. "Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue–induced neosubstrate recognition." Science (2025).

MG from Wang Lab and YDS Pharma: Lin, Hanfeng, et al. "Beyond the G-Loop: CRBN Molecular Glues Potently Target VAV1 via a Novel SH3 RT-Loop Degron." bioRxiv (2025).

👥 本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。