谭勇品读医药风‪云‬ E药经理人读书

6月13日，《关于重药控股（广东）有限公司失信处理公告(集中采购)》发布。公告显示，重药控股（广东）在参加2019年度限额以上医疗设备采购项目第2包项目采购活动中，存在串通投标等违规行为。因此，禁止其两年内参加全军物资工程服务采购活动的处理，自2024年6月13日起算。禁止期内，法定代表人控股或管理的其他企业禁止参加上述范围军队采购活动,投标代表人禁止代理其他供应商参加上述范围军队采购活动。处理公告落款为桂林联勤保障中心战勤部采购计划处。
这不是重药控股关联公司第一次受罚。6月6日一则公告显示，云南医药工业销售有限公司在参加2022年度医疗设备采购项目（16包）（二次）项目采购活动中，涉嫌存在串通投标等违规行为。处理结果是，拟禁止其3年内参加处理，处理范围为全部产品类别采购活动，落款同样为桂林联勤保障中心战勤部采购计划处。
近几个月，军队采购网上公布了一系列处理公告，大批企业因围标串标、虚假投标等违规行为遭到处罚，程度较轻的2-3年内被禁止再参加采购，严重的则是终身禁入。
值得注意的是，相关公告涉及到一些著名的头部流通企业，国药、华润、九州通、重药控股等均包括在内。当下药械经营、财务合规大潮浩浩荡荡，军队要求最为严格，即便对方是龙头国企，一样也不给面子。
多年以来，我国的医药流通行业龙头前五名格局都相当稳固：国药控股、华润医药、上海医药、九州通和重药控股。而这五家中，多家企业旗下子公司赫然列在了军队采购网的处理公告上。
云南医药工业销售有限公司公司官网显示，其于2015年成立，次年引进重庆医药（集团）股份有限公司对公司增资扩股1.15亿元，目前后者占股约49%。公司销售网络主要在云南省内，覆盖全省15个州市，100余个地市县。
同一天，桂林联勤保障中心战勤部采购计划处还发布了对广西九州通医药有限公司的处理公告，称其在参加麻醉机、呼吸机医疗设备采购项目采购活动中，涉嫌存在串通投标，同时在医疗设备第十一批项目（第二次）中，涉嫌虚假投标等违规行为。
这一次，处罚最为严重——拟终身禁止参加全军物资工程服务采购活动。
接下来是华润。一则联勤保障部队战勤部采购计划处发布于4月22日的处理公告显示，华润河南医药有限公司在参加智能化战创伤模拟人项目采购活动时，发现2家供应商投标文件内容异常一致，属于视为串通投标情形等违规行为，给予3年内禁止参加军队采购活动的处罚，处理范围为联勤保障部队全部产品类别采购活动。
公告中提到的两家“文件内容异常一致”的供应商，除华润河南医药有限公司外，另一家正是北京九州通。
“国药系”则是收到最多处理公告的龙头，E药经理人于军队采购网检索发现，与“国药”相关的处理公告有10余则，涉及超10家公司，分别是国药控股安徽省滁州医药有限公司、国药控股（乐山）川药医药有限公司、国药控股湖南有限公司、国药控股湖北致润医疗器械有限公司、国药控股洛阳有限公司、国药控股广州医疗供应链服务有限公司、国药控股广元医药有限公司、国药控股昊阳绵阳药业有限公司、国药集团（天津）医疗器械有限公司、国药集团广东省医疗器械有限公司、国药集团先进（上海）医疗器械有限公司、国药集团甘肃医疗器械有限公司等，处罚结果均为1年到3年的禁入期不等。
我国头部医药流通企业在军队采购中为何全部“沦陷”？请您下周一接着收听。

安进的CEO将安进形容成一个35年的老房子，地段很好，但管道、窗户、电力系统等等基础设施都需要升级。生物类似药就被认为是新的增长点之一。因为安进本身也已在生物药领域积累了三十多年，无论是研发，还是生产都拥有扎实的基础。而生物类似药领域此时又正好迎来前所未有的发展机遇。
当时的美国总统的奥巴马签署了医疗改革法案，其中《生物药价格竞争与创新法案》给予了生物类似药直接的上市优惠政策。当时除了安进以外，默沙东和渤健也因此进军了生物类似药领域。
在2013年2月的投资者会议上，安进披露了其生物类似药的研发计划：自2017年起推出6款生物类似药，包括4抗癌药物和2款炎症疾病药物，并预计将为公司带来数十亿美元的增长。
截止到2024年，安进已经推出了5款生物类似药，包括利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、英夫利昔单抗以及阿达木单抗。从销售额上看，这5款产品在2023年销售额总计仍不如安进一款核心创新药的销售额，甚至多数产品的增速仍在下滑。
值得一提的是，与安进几乎同时进驻的默沙东和渤健，早在几年前就相继停止了在生物类似药的开拓。先是2018年默沙东宣布终止与三星生物合作开发胰岛素“来得时”类似药；2022年，渤健也宣布向三星集团出售合资生物类似药公司股份。虽然生物类似药产品并不被计算进核心产品之列，但安进已经成为少数坚持生物类似药业务的跨国药企之一。
除此之外，在2012年新的CEO接棒后，安进的另一项重要举措是向全球拓展。不过从其2023年财报来看，美国市场仍然是安进的核心。在美国之外，主要还是采用合作的方式进行产品的市场准入。这一方式的结果也表现为安进的产品区域销售比例并不平衡，2023年在美国市场，安进的收入为192.72亿美元，但其他市场仅为76.38亿美元，不足美国市场的一半。
不过，与其说发展至今的安进丢掉的是“以科学为主”的灵魂，不如说制药行业再也回不去曾经“遍地是黄金”的年代。安进屡屡找寻新增长点的变革进程只是行业发展的缩影，而这一缩影从每家大型制药企业身上都能找到，就像立普妥之于辉瑞，来那度胺之于BMS（新基），甚至是K药之于默沙东，未来或许还有可能是司美格鲁肽之于诺和诺德。
而当安进被中国的大小生物科技公司视为对标明星之时，他们对标的其实也并非“以科学为主”的灵魂，而是从红白药到依那西普，再到地舒单抗，安进每每开辟新战场的“火眼金睛”。EPO的故事可能十分遥远，但地舒单抗的故事却近在眼前，并非不可复制。就是因为安进的研发人员发现大量的造成骨质疏松的破骨细胞往往与肿瘤细胞相关，它们能溶解病人骨骼为肿瘤细胞入侵提供机会。因此才诞生了安进一举开辟两项万人大型临床试验，一方针对骨质疏松，一方针对癌症骨转移，最终造就了“一药两用”的超级重磅炸弹。
如果再回看安进的研发历史，“发现黄金”才是安进至今都保持的灵魂。当然，一路高歌收购，安进走向跨越全球的大型制药企业之路已经不可逆转，而更多属于大型制药企业的挑战也在等着安进。当主打重镑产品的专利到期后，安进又将如何面临专利悬崖挑战？开拓全球市场10年，安进如何更进一步加入全球竞争？在跨国药企纷纷退出生物类似药市场后，安进将何去何从？
上个月，安进发布了2024年一季度财报，营收74.47亿美元，同比增长22%。其中从收购得来替妥木单抗一季度销售额4.24亿美元，成为安进收入前五的产品。同时，安进还在财

要知道，美国的生物技术公司往往以其靶点机制、临床阶段、临床数据等新药研发相关的指标作为重点考量，而对制药巨头们仍然采用传统的PE、PS等指标进行考量。对于安进来说，进入21世纪，尽管在推出改良版后，让安进在“红白药”上保有绝对的技术优势；但将近10年时间未推出新产品，当其进入全球制药30强俱乐部后，又开启一笔又一笔的大并购，这家被行业寄予扭转生物技术公司颓势的“希望之星”也被质疑要调转至大型制药公司的阵营。自2000年新的首席执行官接棒后，一直向业界释放一个信号：他要通过大改造重新盘活安进，但又不会丢下作为生物技术公司的“灵魂”。
这位首席执行官的“大改造”首先就是引入新鲜血液，并对公司的研发模式进行变革。例如在此之前，安进的早期研究、临床开发以及营销部门之间几乎隔绝，因此，在其推动下，安进内部重塑了创新药物的研发流程，将商业前景与早期研发、临床开发相结合。同时，安进的首任研发主管是从默沙东“挖”到的。之后，又“挖”来了默沙东多位研发人才，其中就包括安进的临床前研发负责人和临床开发负责人两位高管。有外媒统计，截止到2004年，安进有60%的研发人员是2001年后加入公司的。
然而，尽管曾经的红白药让安进在“无人之境”赚的盆满钵满，但安进其实并不具备一套自我造血和持续输血的生态系统，于是，通过合作与并购保持安进的增长潜力成为了改革的另一步。E药经理人统计，自2000年到2012年，安进每年至少有一笔并购，总额将近250亿美元。
通过一笔又一笔的并购，安进的产品10年间销售额从2000年的30多亿美元到达了超过150亿美元。同时，安进的产品也横跨肿瘤、骨科、内科、风湿科、代谢类疾病、神经系统等各治疗领域。终于，安进从事实层面完全脱离了作为一家生物科技公司的“灵魂”。
不过，无论是在安进公司内部，还是二级市场投资者的眼中，其实一直都是褒贬不一。认同的人认为通过层层变革与笔笔并购，让公司产品坐稳了全球制药巨头的身份；但安进内部的很多人认为这种收购文化颠覆了安进“以科学为主”的公司文化，将商业前景与科学研发搬到了同等重要的位置。当然，二级市场的表现最为直观，截止到2012年，安进的股价平均每年涨幅仅有0.5%。
21世纪的头十年，笔笔并购拼凑出来了一个庞然大物安进“2.0”版。到了第二个十年，在安进新任CEO 的领导下，开拓生物类似药业务，将版图蔓延至全球，安进坐实了跨国大药企的名号，但也与曾经“以科学为主”的灵魂彻底割裂开来。
通常意义上，与CEO的收入直接挂钩的除了公司收入，还有公司的股价、市值管理。因此，这种大改造并未让上一任CEO受到董事会的嘉奖，但却给下一任CEO开了个好头。到了2012年以后，安进的估值逻辑已经完全过渡到了大型制药企业的范畴内，这安进在接下来二十年间股价突飞猛涨的基础。
时间来到2012年，入局生物类似药业务给安进的生物科技公司生涯彻底画上了句号。彼时，安进正面临艰难的成为大型制药企业之后的第一个瓶颈期：从收购英姆纳克斯公司而来的重磅产品即将面临专利悬崖的风险，最畅销的贫血治疗药物也因安全性风险被FDA打上黑框警告，核心EPO领域也正在进入更多玩家。安进亟需一个新的增长点。
如果安进不做出必要的改变，就会有人出现，无论是竞争对手还是激进投资者，并可能从外部迫使它做出改变。
股价曾10年不涨，花费近千亿美元并购，进军生物类似药，转

胰高糖素样肽-1（GLP-1）产品AMG133筹备III期临床，收购的伊奈利珠单抗也取得积极III期结果，两则消息让安进的市值在一个月内狂飙近150亿美金。安进似乎又回到了那个被大大小小生物科技公司对标的安进。
翻开安进的历史，矛盾似乎贯穿至今。从21世纪的第一个十年销售额翻五倍，股价却几乎没变，到第二个十年股价一飞冲天；推出红、白药、地舒单抗、KRAS抑制剂等“黄金产品”，同时也大笔进军生物类似药业务……安进似乎还是印象里那个屡屡开辟新战场的“全球最大生物技术公司”；但看到业务遍布全球，领域横跨创新药到生物类似药，安进似乎又是一家实实在在的跨国生物制药巨头。哪个才是真正的安进？
如果翻开安进的历史，会发现在21世纪的第一个十年，安进的股价几乎没有较大的波动，唯一一次可以载入史册的还是2001年宣布以160亿美元将英姆纳克斯公司收入麾下。当时安进被称为全球最大的生物技术公司，英姆纳克斯公司也是自免领域生物技术公司的佼佼者，两家公司合并后总资产达到730亿美元，几乎可以与全球制药巨头阿斯利康平起平坐。在这则消息的带动下，安进股价劲扬6.18%，英姆纳克斯股价大涨13.43%，不仅如此，整个美国生物制药股票都一扫阴霾，美交所生物技术指数(BTK)当日收盘时大涨4.03%，纳斯达克生物科技指数(NBI)也锐升了3.65%，充分表现出美国投资者对该并购案及整个生物医药产业的关注和青睐。
能够引起如此大规模的掌声，一方面是两家公司合并后的规模，另一方面则来自英姆纳克斯公司的核心产品，除了最早获批的适应证类风湿关节炎外，还有治疗银屑病、强直性脊柱炎等一大批风湿性疾病的潜力。该产品在上市的第二年就展现出来10亿美金重磅炸弹的潜力。
不过，福祸往往相依，尽管领导了如此备受关注的大手笔并购，彼时安进首席执行官也未因此减少二级市场投资者对他的质疑。质疑的核心就是安进是否将要脱离作为生物技术公司的估值逻辑。
股价曾10年不涨，花费近千亿美元并购，进军生物类似药，转型十年距离大型生物制药企业仍有距离的安进，哪里失“灵”了？请您明天接着收听。

梳理来看，双抗领域难点主要可分为三类。首先，研发壁垒高。双抗药物的设计需要高度的技术水平和经验积累，否则很难实现预期的疗效和安全性。尤其在研发过程中存在诸多技术难点，如结构设计、技术平台和评价模型等，这些难点导致双抗药物的研发周期长、成本高，且成功率较低。这也意味着，通常只有研发综合实力较强的公司才有可能在双抗药物研发竞争中胜出。
其次，临床试验结果不佳。之所以双抗药物在临床试验中总是失败，主要原因可归纳为：一是由于双抗药物的设计和研发涉及多个复杂的生物学过程和因素，包括抗原的选择、抗体的设计、药物的稳定性、免疫原性等。二是临床试验设计不合理，如样本量不足、对照组选择不当、主要终点设置不合理等。三是患者个体差异和疾病复杂性问题。不同患者对药物的反应存在巨大的差异，这可能与患者的基因型、免疫状态、疾病严重程度等因素有关。
康宁杰瑞双抗产品KN046在临床试验中未能达到预期效果，便是一个典型的例子。更早之前，默克双抗产品多次临床失利；安进、辉瑞也曾暂停双抗临床试验，这些无不给行业拉响警钟：火爆背后，双抗这几年正面临着风吹雨打。
三是，商业化难题。即使双特异性抗体在临床试验中取得了成功，其商业化过程也可能面临诸多困难。如首款被用于治疗恶性腹水的双特异性抗体，因商业化效果不佳，曾在2017年退出市场。归根结底，对于双抗药物而言，如何在保持其独特优势的同时，克服技术、临床和商业化等方面的挑战，或将是其未来发展的关键。另外，在产业界经历其他赛道的拥挤“反噬”后，更应在当前入局甚众情况下，理性对待双抗或多抗药物的研发，注重临床价值而非单纯“炫”技。格外值得一提的是，不仅双抗便面临着重重障碍，当双抗与ADC结合时，这些临床挑战可能会更加突出。
去年年底，百利天恒双抗ADC新药首付款高达57亿元，直接创造了国产ADC药物出海授权的新纪录，也成为了首款出海的双抗ADC新药。不过，后续研发仍然需要克服重重挑战。双抗本身就涉及到两个不同抗原的特异性识别和结合，而ADC则包括抗体、连接子和细胞毒性有效载荷等多个组成部分，每一个部分都需要独立优化。这也意味着，当双抗与ADC结合时，不仅要考虑双抗的复杂性，还要考虑到ADC的多个组成部分，无疑增加了整体结构的复杂性，对设计和生产提出了更高的要求。

五月，仿佛成为了“康字头”生物科技公司的“渡劫”月。
5月28日，悬在康宁杰瑞头上的达摩克利斯之剑终于落下，其KN046与化疗联合一线治疗晚期或转移性胰腺导管癌（PDAC）的3期临床试验未能达到预设的生存期（OS）统计学终点，导致当天港股股价暴跌超40%。
无独有偶，就在上周，康方生物因双抗药物AK112备受争议，同样遭遇了一波“股价杀”。这一系列事件引发业界广泛讨论：双特异性抗体（双抗）技术，这条曾被寄予厚望的研发路径，为何会在临床应用上频频受挫？会给曾备受期待的双抗技术带来哪些影响？
早前，该赛道一度被行业专家评价为“还未正式进入比赛已经开始拥挤”。的确如此，全球范围内，双抗已成为不少国内外药企争相布局的热门赛道。相较而言，罗氏、安进、强生等跨国药企由于起步较早，双抗研发管线更为丰富。纵观国内药企布局情况，除了康方生物、康宁杰瑞，恒瑞、中生、石药、信达生物、百济神州等多家药企也纷纷入局，双抗研发项目众多。截至今年5月，有公开数据统计，国内已有超过40家企业涉足双抗药物的研发。
目前，虽然国内方面双抗已建立一定技术基础，或可在某一具体药物上实现“弯道超车”。但整体来看，无论是靶点的选择上，还是双抗的连接方式以及适应证方向等，仍与国际一流水平有较大差距。该领域最热闹的一年莫过于2022年。彼时，全球范围内共上市5款双抗药物，数量甚至超过了2009年至2021年的12年间上市双抗产品的总和。
同年，随着康方生物卡度尼利单抗上市，也开启了国产双抗商业化元年。卡度尼利单抗不仅是国内企业自主研发的首款双特异性抗体药物，也是全球首个获批上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。尤其在上市短短半年内就实现了5亿元的销售额，让产业看到了双抗领域巨大市场前景。不过，近期的种种“坏消息”，似乎让双抗前景些微蒙尘。
理论上，相较于单抗，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，还具有有效防止耐药、降低治疗成本、提升患者用药可及性等优势，通过同时靶向两种抗原，双抗能够更有效地杀灭肿瘤细胞，提高治疗效果，达到1+1>2的治疗效果。然而，双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高，其开发也面临着更大挑战。
作为国内双抗领域的领头羊，两家在此领域深耕的生物科技公司为何接连受挫，请您下周一接着收听。