Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 08/19 Ludwig-Maximilians-Universität München

Im Rahmen dieser Dissertation wurde der potentielle Einfluss des endothelialen hyperpolarisierenden Faktors (EDHF) auf Thrombozyten untersucht und geprüft, ob die EDHF Wirkungen durch eine (oder mehrere) Epoxyeicosatriensäuren (Produkte der endothelialen CYP450 Monooxygenase) ausgelöst sein könnten.

EDHF wurde bisher hauptsächlich, neben NO und Prostazyklin, als dritter funktionell bedeutender vom Endothel gebildeter vasodilatierender Faktor charakterisiert. Für NO und Prostazyklin ist vielfach eine Freisetzung in das Gefäßlumen und damit neben der lokalen dilatierenden Wirkung auch eine Beeinflussung zirkulierender Blutbestandteile, wie Thrombozyten beschrieben. Beide können die thrombozytäre Aktivierung und Aggregation effektiv hemmen und dadurch gefäßprotektive Wirkungen ausüben. Ob EDHF ebenfalls Blutbestandteile wie Thrombozyten beein-flussen kann, war die Hauptfragestellung dieser Arbeit.

Wir konnten erstmals im Bioassay zeigen, dass kultivierte menschliche Endothelzellen (HUVEC) nach entsprechender Stimulation einen EDHF freisetzen, der Thrombozyten hyperpolarisiert. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass dieser Faktor die thrombozytäre Adhäsion an Endothelzellen sowie die thrombozytäre Aktivierung (P-Selektin Expression) hemmte. Diese Effekte waren - analog zu den hyper-polarisierenden Effekten - vermittelt durch Aktivierung von Calcium aktivierbaren Kalium-Kanälen (KCa-Kanäle) mit großer (BKCa) und mittlerer (IKCa) Leitfähigkeit, nicht jedoch von denen mit geringerer (SKCa) Leitfähigkeit.

Die beobachteten Hemmeffekte waren durch die EDHF Wirkungen auf das thrombozytäre Membranpotential erklärbar, ein zusätzlicher ergänzender membranpotentialunabhängiger Effekt konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Der in unserem Bioassay nachweisbare EDHF zeigte ähnliche Eigenschaften wie exogen verabreichte Epoxyeicosatriensäuren (EETs) - Produkte, die durch die Cytochrom P450 2C8/9 Oxidase im Endothel aus Arachidonsäure gebildet werden. Erhärtet wurden diese Befunde durch eine CYP2C9 stabil überexprimierende Zellinie mit endothelialen Eigenschaften, welche verschiedene EETs in physiologischen Konzen-trationen freisetzte und deren Überstand ähnliche hyperpolarisierende und antiadhäsive Effekte auf Thrombozyten wie der EDHF hatte. EDHF stellte somit unter unseren experimentellen Bedingungen eine Epoxyeicosa-triensäure (oder eine Mischung verschiedener EETs) dar.

Bei vielen Herz-Kreislauf Erkrankungen spielen thrombozytäre Aktivierung und Adhäsion eine wichtige Rolle. Insbesondere beim akuten Herzinfarkt, der Haupttodesursache in westlichen Industrieländern, kommt es in patho-physiologisch, z.B. durch Atherosklerose, vorgeschädigten Gefäßen, aufgrund einer arteriellen Thrombusbildung zum kompletten Gefäß-verschluss mit Myokardischämie. Daher könnte EDHF bzw. EET - infolge seiner thrombozytenhyperpolarisierenden und antiadhäsiven Effekte - von großer Bedeutung sein, vor allem, wenn er durch Risikofaktoren wie freie Sauerstoffradikale und Hyperlipidämie weniger stark beeinflusst würde als NO.

Die Daten dieser Dissertation könnten somit zukünftiger Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen sowie Basis für die Entwicklung potentiell gefäßprotektiver Medikamente zur effektiveren Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen.

Ziel der vorliegenden tierexperimentellen Studie an narkotisierten neugeborenen Hausschweinen war die in vivo Validierung eines neuen technischen Konzepts zur Pulsoxymetrie im niedrigen Sauerstoffsättigungsbereich.

Bei dem neuen Reflexions-Pulsoxymeter (REOX) erlauben zwei Sensoren-Paare aus Licht emittierender Diode und Photodiode in Kombination mit einem neuen Berechnungsverfahren die Bestimmung der Lichtabschwächung durch das Gewebe, die für die zunehmende Ungenauigkeit der Pulsoxymetrie im Bereich unterhalb von 70% Sauerstoffsättigung mit verantwortlich
gemacht wird.

Es wurden 17 neugeborene gesunde Hausschweine in Allgemeinanästhesie mit einem hypoxischen Gasgemisch aus Raumluft und Stickstoff beatmet und so die inspiratorische
Sauerstofffraktion (FiO2) schrittweise von 21% bis auf 1,25% reduziert. In jeder Absättigungsstufe wurden die Messwerte des neuen Sensors simultan mit denen eines Standard- Pulsoxymeters und der Near infrared spectroscopy (NIRS) registriert. Als Referenz wurde bei jeder Messung eine Blutprobe aus der Arteria femoralis entnommen.

Die Lichtabschwächung konnte mit dem neuen Verfahren berechnet werden und unterschied sich signifikant an unterschiedlichen Applikationsorten. Im Vergleich mit der Standard-Pulsoxymetrie zeigte sich eine deutliche Verbesserung der Messgenauigkeit mit der Reflexionspulsoxymetrie (REOX).

Die vorliegende Studie zeigt ebenfalls, dass bereits der experimentelle Aufbau des neuen Pulsoxymetriesensors (REOX) bei der Bestimmung der arteriellen Sauerstoffsättigung
der Bestimmung des Anteils oxygenierten Hämoglobins im Gewebe durch die near infrared spectroscopy (NIRO-300) überlegen ist.

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Evaluation der Therapieergebnisse nach ESWT bei Patienten mit erworbener IPP. Im Gegensatz zu bisher publizierten Studien wurde insbesondere die im Rahmen der Erkrankung auftretenden psychosozialen Beeinträchtigungen des Patienten und seiner Partnerin, die Auswirkungen der Erkrankung auf die partnerschaftliche Beziehung sowie eine mögliche Beeinflussung dieser Effekte durch die ESWT untersucht. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Anwendung der Stoßwellentherapie bei IPP zu einer signifikanten Reduktion der Schmerzintensität führt und dadurch die psychische Beeinträchtigung der Patienten verringert werden kann. Diese Beobachtung geht mit einer signifikanten Steigerung der Geschlechtsverkehrsfrequenz einher und bewirkte eine messbare Verbesserung der partnerschaftlichen Beziehungsqualität. Hingegen zeigte sich keine signifikante Beeinflussung von Plaquegröße, Deviation und erektiler Funktion durch die ESWT. Diese Beobachtungen entsprechen der aktuellen Studienlage. Die IPP stellt in der männlichen Bevölkerung eine seltene Erkrankung dar. Ebenso wie zahlreiche publizierte Studien weist auch das dieser Arbeit zugrunde liegende Patientenkollektiv eine geringe Fallzahl auf, welche die Aussagekraft der Ergebnisse einschränkt. Darüber hinaus befanden sich viele der untersuchten Patienten zum Behandlungszeitpunkt in einer relativ späten Erkrankungsphase. Die beobachtete Schmerzreduktion könnte daher auch durch den natürlichen Krankheitsverlauf der IPP bedingt sein. Weiterhin konnte aufgrund des retrospektiven Studiendesigns keine Vergleichsgruppe zur Beurteilung hinzugezogen werden. Eine definitive Effektzuschreibung zur ESWT ist daher nicht sicher möglich. Zusammenfassend lässt sich jedoch sagen, dass die ESWT eine minimalinvasive, nebenwirkungsarme und kostengünstige Methode zur Behandlung der IPP darstellt. Auf der Basis einer effektiven Schmerzreduktion gelingt durch ihren Einsatz die signifikante Verbesserung der psychosozialen Situation von Patient und Partnerin.