脑科学连线

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LIFE SCIENCES

这里是“脑人言”新创立的《脑科学连线》节目。本栏目旨在与脑科学相关的产、学、研界一线人士深入交流，帮助大家更好地了解脑科学现状和未来发展动态。

07/24/2022

专访 |内质网钙释放作为AD治疗新靶点姚金晶博士

内质网钙释放作为AD治疗新靶点｜专访加拿大卡尔加里大学研究助理姚金晶博士嘉宾：姚金晶博士，加拿大卡尔加里大学生理与药理学系研究助理编者按本栏目旨在与脑科学相关的科研人员以及产业界人士深入交流，直击科研和生产一线，帮助大家更好的了解脑科学现状和未来发展动态。时间导览： 1. 科研经历介绍0：32 2.内质网钙的研究背景与前景6：12 2.1内质网钙释放是治疗AD的新靶点吗？8：22 3. 內质网钙释放与传统AD病理研究的区别13：07 3.1 神经元兴奋性的改变 14：46 4. 基础实验的实质和以往的学习体验21：47 5. 尾声给听众朋友的建议31：42 主持人：Hello，各位小伙伴大家好，这里是脑人言，我是主持人鸽子。在神经科学的领域，神经退行性疾病始终是困扰我们的一大难题。它的致病机制、诊断手段、治疗方法每一个都在挑战着我们去利用各种技术，从不同的角度去解析它们。本期科学连线我们就非常荣幸的邀请到了来自加拿大卡尔加里大学的姚金晶博士。他将与我们分享一些关于神经退行性疾病的研究并交流他本人的一些科研感悟。首先为大家来介绍一下本期的嘉宾姚博士，姚金晶老师现在是加拿大卡尔加里大学生理与药理学系研究助理。他本科毕业于浙江中医药大学，博士毕业于复旦大学，2015到2020年在加拿大卡尔加里大学从事博士后研究。主要的研究方向是內质网钙释放在神经退行性疾病以及心律失常相关疾病中的作用。姚老师您好，非常荣幸今天您能够参与我们的连线。姚老师：您好，我也非常感谢脑人言给我这个机会和大家交流一下我个人的一些研究经历和新的体会。主持人：那可以和我们简单分享一下您的研究经历吗？就是这个在科研的各个阶段都有什么样的故事呢？姚老师：我个人的科研来说，应该是从本科阶段开始的。因为本科阶段就立志考研究生，今后继续深造。所以在本科的第二年开始就进入实验室，进行前期的一些实验室学习，后面也有机会参加学校组织的一个挑战杯的活动。所以从大学三年级开始就进行科研，逐渐培养对科研的兴趣吧。随后就考上了复旦大学的研究生，在导师梅岩艾老师的指导下从事神经元离子通道调节与神经活性相关的研究。在研究生阶段就逐渐开始对神经元兴奋性和神经相关性疾病的研究方向产生了比较浓厚的兴趣。随后就是博士学位拿到以后，正好看到卡尔加里大学Wayne Chen教授实验室招收博士后，他是一个內质网钙研究方面的专家。我个人觉得可能內质网钙在神经元方面的研究比较少有人涉及到的，然后想借这个机会拓宽一下自己的研究领域和学习一些新的研究技术。所以就加入了加拿大卡尔加里大学Wayne Chen教授的实验室进行博士后研究。到现在将近第八年的时间，也取得了一些简单研究成果。想后续再继续在此方面进一步进行拓展。主持人：那可以跟大家分享一下您目前的研究吗？比如说有什么比较新的科研成果，或者是新的发现呢？姚老师：我们目前的研究主要是从內质网钙这个角度来研究內质网钙释放的强弱对神经元兴奋性的影响。从神经元兴奋性的角度来研究，包括阿尔兹海默症在内的一些与神经元兴奋性失调相关的疾病。目前我们发现通过控制神经元內质网钙释放的强或弱，可以在阿尔兹海默症的模型小鼠上，在阿尔兹海默症的前期实现预防，并在后期达到比较理想的治疗效果。那如果我们将神经元上內质网钙释放加强的话，可以在没有我们比较熟悉的Aβ相关突变的情况下，引起小鼠学习能力，记忆类能力技能下降。就意味着我们可以模拟出阿尔兹海默相关疾病的一个特征，也证明这个神经元内质网钙释放可能在整个阿尔兹海默症的发生发展的过程中扮演了一个重要的作用。这一点区别于以往Aβ为主的一个主流的研究理论。那目前我们也还是想继续再深入地研究这部分后面的机制。同时我们有一个相关的药物对阿尔兹海默症是起到一个比较理想的治疗作用，在研究的后期会逐步向临床实验进行转化。主持人：刚才您也提到內质网钙释放，就这个角度去研究它和神经退行性疾病，就刚刚提到的AD（阿尔兹海默）之间的关系。其实这一类的研究还不是很多。那您最开始怎么会关注到这样一个研究方向呢？姚老师：因为我在加入Wayne Chen教授实验室之前，Wayne Chen教授实验室的研究内容主要偏向于在心脏的心肌细胞的兴奋性调控上。那么前期的实验发现，在心肌细胞中通过调节内质网钙释放，可以影响心肌兴奋性的改变，从而参与到心律失常等一些疾病中。因此，想借助这个idea，进一步引申如內质网钙释放相关的离子通道的规律。 Ryanodine受体（RyR，钙离子释放通道家族中的相关受体）其实除了在心肌细胞中的表达以外，在神经元中也有一个大量的表达。当我们把这个idea借鉴到神经元方面的工作中，是不是意味着我们能够通过控制內质网钙释放的强弱，实现对神经元兴奋性的调节。并以此为出发点，深入研究一些神经元相关的后续疾病。阿尔兹海默症是我们着手的第一个疾病，同时我们也对其他的一些神经系统疾病，包括一些疼痛、痛觉超敏，还有一个抑郁症和双向情感障碍（bipolar disease）都有一些相关的比较有意思的新的data。那后续的工作还在继续follow。主持人：那从您的角度来看，就以此內质网钙释放这样一个研究角度，它的前景怎么样？姚老师：目前来说，对神经元中內质网钙释放研究的并不是特别多，毕竟在神经元中研究内质网钙的工具不是非常的丰富。前期主要由于工具和技术的限制，所以这个领域一直很少有涉及。对于內质网钙释放主要的工作，前期大量的工作还是集中在心脏细胞上。那么这就是我们常说到的，钙诱导的钙释放。因为心脏它的肌肉的收缩需要大量的钙。那么当动作定位传导到心房肌细胞、心室肌细胞上的时候，膜上的钙离子通道开放，一部分细胞外的钙流入到细胞内。那么激活了Ryanodine受体，使得內质网中大量的钙释放来促进肌肉的收缩。但是神经元上，学术界现有的观点认为，因为同样的內质网钙通道也在神经元上表达，所以大家认为神经元的内质网钙释放和心肌上可能是一样的，就是所谓的钙诱导的钙释放，可能是一个雪崩形式的钙释放。但是目前我们最新的前期工作发现，似乎同样的通道在神经元上发挥的作用，和在心肌上是完全不一样的。至少这部分工作来说，跟领域内一直以来，长期认为的观点是相背道而驰的。那这是一个比较新颖的现象。但是正是因为和之前的工作的特殊性，所以我们需要大量的研究加以佐证。与此同时，设计一些比较严谨的新的工具，来推论和研究我们这个新的idea。一旦成功的话，对我们更深入更透彻地了解神经元中的内质网钙调控会有很大的推动作用(图1.1)。图1 RyR2开放时间的改变可影响神经元兴奋性及小鼠的学习记忆能力，是治疗AD的新靶点主持人：那刚刚您在介绍的时候也提到说，实验室有在研发一些药物，就是通过调控这个內质网钙释放来作为一个治疗AD的新的靶点。那这一方面可以深入谈谈吗，比如说它是怎么样实现这种调控作用的，效果怎么样，在人体上有没有一些数据？姚老师：我们这个药物我们称为R-卡维地洛（R-Carvedilol）.卡维地洛这个药，已经是临床在用，用于治疗心力衰竭和高血压相关的一个疾病。但是在神经方面的运用，以前没有很多人研究。这个药物它是一个消旋体，它包括R和S两个构型。其中S构型对β肾上腺素受体，有一个比较强的抑制作用，所以药物达到一定的浓度，它会引起心率的一个降低。所以我们将不含有β肾上腺素受体阻断作用的R构型，单独把它分离出来，然后用这种R构型去治疗。我们发现它可以使得內质网通道开放的时间缩短，那么借由它缩短内质网钙通道开放时间的能力来减少内质网钙的释放。从我们目前观察到的现象，它可以引起神经元上相关离子通道的一个表达量的改变，所以使得神经元的兴奋性被钳制在一个稳定的范围内，抑制了神经元的一个过度兴奋，从而实现对神经元兴奋性的下调。因为前期的研究，包括我们的实验工作和其他组的研究报道，都发现在AD相关疾病中神经元的兴奋性是上调的。那当我们将这个神经元兴奋性进行钳制以后，可以实现对这个阿尔兹海默症进行治疗。我们发现在疾病的症状出现前提供药物，可以在小鼠实验体上推迟疾病症状的出现。当我们在疾病症状已经出现后，在大概一年到一年半的小鼠上提供药物的话，发现能够使小鼠的学习和记忆能力恢复到与同年龄的野生型小鼠一样的水平。所以我们目前在小鼠上可以看到，给这个药物能够在前期实现预防，在后期实现一个治疗的效果。目前来说没有人的一些数据。因为我们的药毕竟是个新的构型，所以要做一些临床前期的安全性的一些相关

34 min
05/20/2022

专访 | 东京大学神经智能国际研究中心蔡明博老师

个人简历： 2004-2008年，北京大学电子信息科学与技术和心理学双学士学位。 2009 - 2015年，美国贝勒医学院神经科学博士（导师：David M. Eagleman，副导师：Wei Ji Ma) 2015 - 2019年，美国普林斯顿大学博士后（导师：Yael Niv，合作者：Jonathan W. Pillow) 2019年至今，东京大学神经智能国际研究中心（IRCN）PI和项目助理教授时间轴： 01：15 一、关于科研经历的简要介绍 04：16 二、关于时间感知的讨论 12：26 三、关于神经表征和学习本质的讨论 22：59 四、关于计算精神病学的讨论 31：55 五、关于留日任教的讨论 36：15 六、关于大卫·伊格曼的讨论 43：04 尾声：对我们听众朋友的建议一、关于科研经历的简要介绍主持人：Hello，大家好，欢迎大家来到脑科学连线，我是主持人鸽子，本期节目呢我们很荣幸地请到了东京大学神经智能国际研究中心的蔡明博老师，那蔡老师先跟大家打个招呼吧。蔡明博：鸽子你好啊，大家好，非常感谢给我这次机会跟大家来交流，也祝大家伙好。主持人：蔡老师可以简单介绍一下你的研究经历和现在做的方向吗？蔡明博：那我从本科开始讲吧，我在大三还在一个研究纳米的实验室做一些比较跟电子有关的项目。后来因为学习心理学以后，对脑科学比较感兴趣，所以在本科毕设的时候做了一个跟脑成像的数据分析算法有关的毕业设计项目。之后在博士期间在贝勒医学院，跟David Eagleman研究时间知觉。在这个期间，因为同时跟其他老师的学习，对贝叶斯推断和一些其他方向慢慢产生兴趣，所以在我博士后阶段，就进入普林斯顿的Yael Niv实验室，相当于在研究方向上有一定的转变。之后更加关注于人的学习，另一方面又回到了脑成像算法的开发上面。当然之所以会关注脑成像算法开发，其实是因为在实际的应用当中发现了一些算法中存在的问题，于是发现所学的那些统计学的贝叶斯的方法可以用来开发更好的算法。就相当于自己找到了一个新的方向。在博士后之后，我在东京大学有了自己的实验室，在方向上也有了一些扩展，一方面我们还是在研究人们是怎么样进行学习，比如如何学习可以获得更好的奖赏。另一方面也希望通过这些研究对精神疾病能产生帮助。另外，我们继续还是在做脑成像分析的一些算法。还有一个方向就是我们如何借鉴心理学，尤其是在发展心理学得到的一些关于儿童或者婴儿怎么样学习的启发来设计一些新的神经网络，让它能够学到我们认为婴儿在一定的阶段可能已经掌握的一些能力。最后一个我们现在比较感兴趣的方向是，怎么样可以用脑成像的方法来研究人的自发的思维。《记忆的永恒》（The Persistence of Memory）二、关于时间感知的讨论主持人：那我们就先从最开始您那个博士阶段的研究说起，是关于时间感知的。因为我感觉时间这个话题其实对每一个人而言都是既陌生又熟悉的，因为就可能对于我自己来说，同样一段时间，如果我这一周我的工作。非常的多，很忙，接收到的信息量大。就感觉这周特别的漫长，这可能就是一个所谓从个人主观而言的时间感知的一个不稳定性和差异性。所以蔡老师之前他关注的是视觉刺激和人的时间感知之间的一个关系。那您可以简单的为我们科普一下，在这个研究当中有一些什么有趣的事情吗？或者说您的一些研究方法？蔡明博：我觉得你说的很对，研究时间知觉是一个很大的问题。人对时间的感知或者说判断其实有不同尺度的。通常情况下，学者大概会划分出三个尺度来研究。一个是在秒以下的时间尺度，这个是相对来说比较精确的时间范围。下一个时间尺度是我们往往更加有意识、会关注到的时间尺度，就是在几秒甚至或者几分钟这时间尺度。这个时间尺度就可能更加涉及到你生活当中等班车啊或者等地铁时候这样的时间的感知。那么还有更长的时间尺度，就会涉及到生物的节律，其实在这个尺度上我们可能不一定把它叫感知。在这个尺度上可能更多还是生物学研究会多一些。我在博士阶段其实更加关注于比较短的时间尺度。在这个大的领域，学者们发现其实人的时间感知往往是很不确定的，而且是经常会受到各种各样的因素影响。换言之，我们其实很难有非常精确的对时间的判断。举个例子来说，你可能会觉得多数时候我们可以知道什么事情是先发生，什么事情是后发生。绝大多数时候我们可以做这样的时间的先后判断。对时间先后判断有什么用呢？很重要一个用处就是做一个所谓的因果推断。你怎么知道两个事情哪个是因，哪个是果？那其实需要根据各种方面的因素来推断，但是其中一个重要因素就是时间先后：你会认为如果一个事情是原因的话，那它应该在结果之前发生。可是实际上我们对事件的时间先后的判断，还真的可以发生改变。比如说，假设现在给你一个实验，在你每次移动鼠标或者在点击鼠标的时候，我都让屏幕上显示出对应的变化。但是我让光标的移动和你点鼠标之后这个电脑的反应都有个延迟，举例来说我可能给你一百毫秒的延迟。我让你适应了一段这个延迟，比如适应了一分钟甚至半分钟之后，突然让这个电脑给你一些正常的反馈，比如说你点一下鼠标我马上呈现一些图片，你会发现，这样的一个正常的在你点鼠标之后立即呈现的视觉刺激会被你判断成在你点鼠标之前发生，也就说你对这个时间的先后判断，实际上是完全可以颠倒的。那是什么原因呢？我们当时认为人们对时间的感知可能是在不同的modality（通道）分别进行的，比如说你可以认为听觉是一个通道，视觉是一个通道，自己的运动也可以当作另一个通道。可能我们在每个通道之内会保持一个大概的时间判断。但是不同通道得到的时间信息未必同步。随着身体的成长和环境的变化，任何两个通道获得的时间信号之间的物理延迟都可能发生变化。这就需要我们的大脑根据不同通道间延迟的变化不断调整。正是因为这种调整的机制使得我们有前面提到的误判。我们还做了一些其他方面的研究，关注什么样的刺激可以影响人的对时间长短的判断，以及如果两个视觉刺激给你不同的关于时间长短的信息，人脑是怎么整合这样的信息的。当时心理学界有一个非常火的思潮，就是说人脑可能在做很多推断的时候，都会以接近于贝叶斯的方式来整合。我想知道人在处理时间信息有冲突的刺激的时候，是不是也是用贝叶斯的方式来整合？但最后发现其实也不完全是。它一定程度上取决于你给被试呈现的刺激是不是非常自然的。我们呈现的刺激相对来说是一种在心理学实验常用，但是在现实生活中不常见的实验刺激。当大脑面对这样的刺激的时候，整合的方式并不是像贝叶斯那样最优的。主持人：所以这些研究有没有一个统一的结论。比如说我们现实生活中发生了一个什么事儿，它就能够用您这个研究当中的某个结论来去解释呢？什么样特别的视觉刺激很容易让我们产生这种时间误判？蔡明博：我们发现如果你重复观察一个实验刺激，你会觉得它所呈现的时间会越来越短。在我们的日常经验中，如果你已经习惯于做一件事情，可能你会觉得时间过得飞快；但是如果今天有很多新的事情发生，也许你会觉得今天好像更充实，发生更多的事情，似乎时间变长了。这两个现象有可能有关联，但是确实它们是在两个不同时间尺度上发生的，所以也不能保证说这两个是同一个机制，但至少它们在现象上非常接近。三、关于神经表征和学习本质主持人：就刚才您提到说视觉刺激的研究，是不是还需要去看我们的神经系统是怎么表征的？这个方面在您的领域是怎么样进行研究的？有没有一些核心的问题呢？蔡明博：对，这也是我为什么会在博士后阶段选择转换研究方向的原因。在我的博士期间经常会参加视觉科学领域的会议。视觉科学家最重视的问题就是神经系统是怎么表征视觉输入的。在我们跟世界交互的时候，我们心里所体会到的世界是三维的。而我们的脑子接受的是来源于每个像素的信息，可以认为是二维的图片，我们的脑子能够最终把它分割成各个不同的物体、建立了人和它们之间的关系，以及对空间的表征。通常视觉科学家把从视觉输入到最后形成的这些表征之间的表征称为intermediate representation。但是对这个中间的过程其实我们是一直不理解的：它们到底是在编码什么样的信息，应该怎样研究这些表征。那我们一旦讨论到在编码什么，就会想问编码的目的是什么。很多时候在视觉领域的人通常会觉得，编码是为了更好的表征环境的本质。那这里就有一个悖论，因为从人和环境交互的角度来说，我们其实很难真正的接触到这个世界的本质。如果从机器学习的角度可能可以更好地理解我说的这个问题：比如说如果有一个人给你标注你眼前看到的图片，说这个眼前就是一个人

46 min
07/01/2021

专访 | 肖晓研究员：认知中的理智与情感

00:00 – 08:07 认知的冷与热 08:07 – 20:49 冷热认知的应用与机理 20:49 – 35:30 冷热认知的研究方法 35:30 – 44:04 认知与人工智能 44:04 – 57:05 跨领域研究与科普制作人员主持人：Isabella 策划：Wendy 编辑：小洁排版：小箱子发布：Kino

58 min
04/27/2020

专访 | 张力研究员：运动科学的“N交叉”

张力博士。2009年毕业于香港大学生物科学学院，获理学士学位。2014年毕业于香港大学，获博士学位。2014年7月来暨南大学工作，现为该校粤港澳中枢神经再生研究院副研究员、独立课题组长（PI）。邮箱：zhangli@jnu.edu.cn 个人网站：（中文）https://ghmicr.jnu.edu.cn/07/bc/c9582a264124/page.htm （英文）https://publons.com/researcher/1715033/ 时间导览： 00：47——04：08 嘉宾工作经历 04：09——09：44 运动是否可以改善情绪 09：50——13：25 是否存在客观指标评估运动效果 13：25——19：30 运动与神经疾病康复 19：42——25：29 运动与记忆 25：32——30：35 国内外运动干预研究现状 31：42——42：36 科研心得与给研究生的建议制作人员：主持人：鸽子策划：Alex 编辑：Rino 排版：小箱子

43 min
04/19/2020

专访 | 韩盈盈：探索人类心智——从心理学、神经科学到哲学

韩盈盈，荷兰皇家科学院神经科学研究所及阿姆斯特丹大学神经科学博士，格罗宁根大学哲学硕士。科学方面主要研究共情的神经机制，哲学方面致力于研究身心关系及科学研究方法。 e-mail：hyy1989hyy@hotmail.com; 时间导览： 00：40 —— 01：40 嘉宾简介 01：40 ——05：50 什么是共情 05：50 ——08：27 镜像神经元的发现和研究 08：27 —— 11：41 共情的研究方法 11：41 —— 15：16 共情研究的意义 15：16 —— 23：50 大鼠镜像神经元研究经历 23：50 —— 38：50 转哲学的心路历程 38：50 —— 42：15 如何看待交叉学科 42：15 —— 50：57 对个人选择的建议制作人员主持人：鸽子（神经生物学硕士儿童教育从业者）策划：七秒（北京大学博士生）编辑：Wendy（耶鲁大学生物医学工程博士生）排版：X

52 min
03/23/2020

专访 | 梁希同博士：从果蝇到乌贼，未知最精彩

梁希同，德国马克斯普朗克脑研究所博士后，美国圣路易斯华盛顿大学神经科学系博士毕业。主要研究动物行为的神经机制和相应神经环路的演化。联系方式邮箱：xitong.liang@brain.mpg.de Twitter: @seculiang 个人网站：xitongliang.com 制作人员：主持人：鸽子 (神经生物学硕士，儿童教育从业者）策划：东华君 (神经生物学博士，NIH博士后) 编辑：兰花豆封面：尼卡排版：光影如墨

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03/23/2020

专访 | 宋海荣教授：童年经历如何塑造今后的人生

宋海荣（知乎ID：Dr.Song心理学），美国俄克拉荷马大学（University of Oklahoma）心理系副教授，博士生导师，Director of Data Analytics (Department of Pediatrics)。加州大学戴维斯分校心理系博士毕业, 研究兴趣包括行为数据分析和儿童青少年心理发展。担任《Adversity and Resilience Science》的Consulting Editor，美国心理学协会（APA）会员，中国科学院心理研究所主办的《心理科学进展》编委。制作人员：主持人：鸽子(神经生物学硕士儿童教育从业者）策划：阿玉(东南大学生物医学工程硕士) 编辑：兰花豆封面：尼卡排版：Rino

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11/19/2019

专访 | 高之琳、韦新：紧箍咒还是未来已来？头环脑电技术解密

“紧箍咒”还是“未来已来”？头环脑电技术解密 ——专访东南大学博士研究生高之琳、西安交通大学博士研究生韦新嘉宾：高之琳（东南大学，生物医学工程博士研究生）韦新（西安交通大学，心理学博士研究生）主持人：Soma（中科院神经科学研究所博士研究生）策划：Wendy（耶鲁大学，生物医学工程博士生）编者按：本栏目旨在与脑科学相关的科研人员以及产业界人士深入交流，直击科研和生产一线，帮助大家更好的了解脑科学现状和未来发展动态。背景及嘉宾介绍主持人：近日，浙江金华的一所小学走入了公众的视野，孩子们头戴监测注意力的头环上课听讲，老师则根据头环的反馈判断孩子是否走神。这样的教学方式引起了热议，有人认为头环禁锢孩子思想，成为老师的“紧箍咒”，也有人认为这是值得推广的未来技术。那么究竟是“紧箍咒”还是“未来已来”？为回答这个问题，本次专访就请来了脑电设备领域的两位从业人员，高之琳同学和韦新老师。现在我来给大家介绍一下我们的采访嘉宾，一位是韦新老师，西安交通大学博士研究生，计算机高级工程师，也是陕西师范大学心理学院的访问学者。曾获军队科技进步三等奖两项，发明专利五项，以及发表论文15篇。高之琳同学是东南大学生物医学工程的博士研究生，擅长脑电、心电等生理信号的信号处理算法以及机器学习。目前主要研究方向为情绪和抑郁症相关的人体生理信号分析。

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11/14/2019

专访 | 孙哲博士：AI离大脑究竟有多远？脑模拟研究解密

专访 | 孙哲博士：AI离大脑究竟有多远？脑模拟研究解密孙哲, 理学博士，日本RIKEN研究科学家。目前研究内容主要集中在基于超级计算机的大规模脑回路模拟和神经模态芯片上。联系方式: sunzhe_m@yahoo.co.jp 制作人员：主持人：东华君（神经生物学博士，NIH博士后）策划：Wendy （耶鲁大学，生物医学工程博士生）编辑：李惠迪（麦吉尔大学，认知科学本科生）设计师：尼卡

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