医学遗传前沿

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聚焦医学遗传与人类遗传的最新进展， 关注遗传学在医药卫生市场中的价值。 讨论学术问题，探索转化机遇。 解析遗传密码，促进人类健康。

  1. EP45 全长转录组测序：实用还是炫技？

    May 21

    EP45 全长转录组测序：实用还是炫技？

    提到 RNAseq，我们默认想到的是已经广泛应用十多年的二代短读长 RNAseq。而如今，全长转录组测序正在从实验室走向临床。本期节目，我们从技术本身出发，聊聊长读长 RNA-seq 是什么、和短读长比到底强在哪，以及它在实际遗传病诊断中已经能做到什么——结合两篇 2026 年最新发表的临床队列研究，看看全长转录组在临床中的实用性如何。 本期内容全长转录组测序的技术背景：短读长的三大局限，PacBio 与 ONT 平台的技术路线，以及 Iso-Seq 和 Kinnex 的关系 HiFi Kinnex RNA-seq（EJHG, 2026）：全转录组方案在临床队列中的表现，球蛋白耗竭的反直觉结果，以及内含子保留、渗漏剪接、相位分析的实际案例 doi:10.1038/s41431-026-02042-9 STRIPE（Science Advances, 2026）：靶向长读长 RNA-seq 如何实现单倍型分辨诊断，以及供体剪接位点变异激活隐性 PAS 的新机制 doi:10.1126/sciadv.ady9895 全长转录组的局限性和未来发展方向的探讨 术语列表Long-read RNA-seq全长转录组测序 对 RNA 分子从头到尾进行测序，获得完整的转录本序列，可同时获得剪接异构体信息和单倍型分辨。 Iso-Seq PacBio 全长 RNA-seq 的标准操作框架，涵盖实验端（逆转录、扩增、去嵌合体）和生信端（比对、转录本重建、异构体分类），适用于历代 PacBio 测序仪。 Kinnex / MAS-seq PacBio 2023 年推出的文库制备技术。将多个 cDNA 首尾串联成 concatamer 后测序，再由 skera 软件切分回原始片段，使 RNA 测序有效通量提升约一个数量级。Iso-Seq 是方法框架，Kinnex 是提升通量的文库策略，二者可结合使用。 Haplotype resolution单倍型分辨 区分来自父母双方的两条等位基因（单倍型）的能力。短读长因片段太短往往无法实现，长读长可通过单条读长跨越多个变异位点完成相位分析（phasing）。 Cryptic PAS隐性多聚腺苷酸化信号 内含子中本被 U1 snRNP 抑制的 poly(A) 信号。当供体剪接位点发生变异，U1 snRNP 无法正常结合，隐性 PAS 被激活，导致转录本在内含子处提前切割和多聚腺苷酸化，产生截短蛋白。 NMD无义介导的 mRNA 降解 Nonsense-mediated mRNA decay，细胞降解含提前终止密码子的异常转录本的机制。导致部分致病转录本在常规 RNA-seq 中几乎检测不到，需要靶向深度覆盖或 cycloheximide（CHX）处理才能捕获。 Leaky splicing渗漏剪接 纯合致病变异患者中仍可检测到少量正常剪接转录本的现象，提示剪接机器并未完全失效。可能解释相同基因型患者间临床表现的异质性。 VUS临床意义不明确变异 Variant of Uncertain Significance，DNA 检测发现但缺乏足够功能证据判断致病性的变异。RNA-seq 可提供转录本层面的直接功能证据，有助于 VUS 的重新分类。 CDG / PMD 先天性糖基化障碍（Congenital Disorders of Glycosylation）和原发性线粒体病（Primary Mitochondrial Disease），本期 STRIPE 研究所涵盖的两类遗传代谢病，共涉及 466 + 359 个靶向基因。 参考文献Wang R, Wang F, et al. Targeted long-read RNA sequencing for rare disease diagnosis and variant interpretation. Science Advances 12, eady9895 (2026). doi:10.1126/sciadv.ady9895 Jaramillo Oquendo C, Ferraro F, et al. HiFi long-read RNA sequencing enhances clinical diagnostics in rare disorders. European Journal of Human Genetics (2026). doi:10.1038/s41431-026-02042-9 Wang F, et al. TEQUILA-seq: A versatile and low-cost method for targeted long-read RNA sequencing. Nature Communications 14, 4760 (2023). Al'Khafaji AM, et al. High-throughput RNA isoform sequencing using programmed cDNA concatenation. Nature Biotechnology 42, 582–586 (2024). [MAS-seq / Kinnex 原始方法文章] Kaida D, et al. U1 snRNP protects pre-mRNAs from premature cleavage and polyadenylation. Nature 468, 664–668 (2010). [隐性 PAS 机制背景] Yepez VA, et al. Clinical implementation of RNA sequencing for Mendelian disease diagnostics. Genome Medicine 14, 38 (2022). Pardo-Palacios FJ, et al. Systematic assessment of long-read RNA-seq methods for transcript identification and quantification. Nature Methods 21, 1349–1363 (2024). 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com小红书 / 微博：@撸森森同时也可以添加微信 zhaosen830 进入听友交流群，谢谢 Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

    21 min

  2. Apr 19

    EP44 泛基因组（Pangenome）到底有啥用

    近几年关于泛基因组（Pangenome）的文章越来越多，而且一发就是顶刊。那究竟什么是Pangenome，它对于我们医学遗传又能起到什么作用？本期节目，我们首先介绍pangenome 的构建过程，包括多样本 assembly、graph genome 以及 nested variant 带来的复杂性。而后重点分析它在实际分析中的价值与局限：在 short-read 中的边际提升、在结构变异中的潜力与现实工具链的不匹配，以及在 long-read 时代它到底是不是“必须品”。最后，我们从一个更宏观的角度讨论科研热点与实际应用之间的关系：一个能发大文章的方向，是否真的等同于“有用”。 术语列表 Reference genome（参考基因组）一个用于比对和变异检测的标准序列，通常是多个个体拼接而成的线性表示。 GRCh38（hg38）当前广泛使用的人类参考基因组版本，由 Genome Reference Consortium 维护，是多来源拼接而成的“共识序列”。 Pangenome（泛基因组）包含一个物种内多个个体基因组结构信息的集合，通常以 graph 形式表达多种可能路径。 Graph genome（图基因组）用节点和路径表示序列及其变异的结构，允许多条等位路径共存，而不是单一线性序列。 De novo assembly（从头组装）不依赖参考基因组，将测序数据直接拼接成完整基因组序列。 Phasing（分相）区分来自父母的两套染色体序列（haplotype）的过程。 Structural variant（SV，结构变异）包括 insertion、deletion、duplication、inversion 等较大尺度的变异。 Nested variant（嵌套变异）一个变异结构中包含其他变异，例如 insertion 内嵌 deletion，是 pangenome 构建中的主要复杂来源之一。参考文献 西湖大学 中国人群泛基因组数据库：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y Human Pangenome Reference Consortium. A draft human pangenome reference. Nature, 2023. Liao et al. A pangenome graph for genome inference. Nature Methods, 2022.若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

    21 min

  3. Mar 23

    EP43 新作分享：功能丧失变异被挽救的理由

    本期节目围绕“LoF 不致病的理由”展开，从 ACMG的 PVS1 证据出发，梳理了看似致病的蛋白截断变异（PTVs）如何在多种遗传补偿机制下被“挽救”，包括是否发生NMD、转录本选择等，并重点介绍我们发表于 Genes & Diseases（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226000656）的最新研究，提出一种此前未被纳入变异解释体系的机制——splice rescue：PTV 通过引入隐性剪接位点，触发 in-frame 的剪接删除，从而保留部分蛋白功能；结合 Genome Aggregation Database 和 ClinVar 的系统分析及 APC 的实验验证，我们进一步展示了该机制如何影响等位基因频率、降低选择压力并解释轻表型，同时提示在存在 splice rescue 证据时应谨慎下调 PVS1 证据强度，以避免过度诊断并提升变异解读的准确性。 术语列表LoF（Loss of Function）指功能丧失型变异，即导致基因产物（通常是蛋白）部分或完全失去功能的变异类型。常见形式包括 nonsense、frameshift、canonical splice site 和 start-loss 等。LoF 是否致病取决于该基因是否以功能丧失为致病机制（如 haploinsufficiency）。 PVS1（Pathogenic Very Strong 1）由 American College of Medical Genetics and Genomics 在 ACMG/AMP 指南中定义的证据等级，表示**“极强致病证据”**。适用于预测为 null variant（如 LoF）的变异，且该基因已知以 LoF 为致病机制。近年来逐渐强调需要根据具体情况对 PVS1 进行分级（如 Very Strong / Strong / Moderate），避免过度判定。 NMD（Nonsense-Mediated Decay）一种细胞质量控制机制，用于识别并降解含有**提前终止密码子（PTC）**的 mRNA，从而防止产生截短蛋白。通常发生在 stop codon 位于最后一个外显子之前一定距离时；若逃逸 NMD，则可能产生具有部分功能的截短蛋白。 MANE Select（Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI – Select）由 National Center for Biotechnology Information 和 EMBL-European Bioinformatics Institute 联合制定的标准代表性转录本。每个蛋白编码基因仅选一个 transcript，用于统一变异注释和临床报告，是当前推荐的“默认主转录本”。 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

    19 min

  4. Feb 23

    EP42 基因组上的‘复读机’：探秘短串联重复（STR）

    本期节目，聊一聊人类 DNA 中的‘复读机’， 短串联重复（short tandem repeat, STR），即 1-6bp 的连续重复序列。我们分别探讨 STR 在进化中的发生及其生物学意义、STR 的基因型检测手段、STR 扩增与疾病的关系及机制、STR 扩增相关疾病的治疗进展。希望大家在临床遇到疑难的神经肌肉疾病时，警惕 STR 的可能性，并且有机会一起探索前沿的治疗方案～ 相关链接串联重复在人群中的分布：10.1038/s41586-025-09886-z 串联重复的毒性机制：10.1038/s41588-026-02507-z 靶向DMPK串联重复临床试验：www.nejm.org HTT base editing 治疗：10.1038/s41588-025-02172-8 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

    21 min

  5. Jan 17

    EP41 前 AI 时代的生信与科研

    随着 AI 技术的飞速迭代，在前 AI 时代生活与工作的点滴记忆已经成为了时代的眼泪，特此在本期节目中记录这段有趣的历史。本期节目从本人2017 年刚刚入坑生信开始回忆，到 2022 年底 chatGPT 横空出世，到 AI 一步步迭代至今。我也对比了 chatGPT 初生和今天的语言水平，并讨论如今如何更好地驾驭 AI。 相关链接我弟的 Vibe coding 教程：https://github.com/liyupi/ai-guide/tree/main github copilot：https://docs.github.com/en/copilot/get-started ChatGPT 邮件截图：2022年 12 月 2026 年 1 月 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com 小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

    21 min

  6. Jan 2

    EP40 群体遗传学研究：皇冠上的雪球

    群体遗传学研究可以说是我们人类遗传学皇冠上的明珠，‘测通每一个人类’也是人类遗传学界的美好愿景。然而，这个愿景也让我们今天的群体遗传研究的雪球越滚越大，资源越来越集中，普通研究者越来越难参与其中。本期节目，我们来盘点一下今天的群体遗传研究已经卷到什么程度了，下一步的趋势是什么，应该如何破局～ 一、经典 GWAS：卷到统计极限之后，开始卷表型背靠背发表的 Nature Genetics 工作提示，GWAS 不再满足于“病例 vs 对照”，而是通过深度学习从 MRI 中提取连续端表型，并结合超大样本、多性状分析与 TWAS，把信号推向疾病发生之前的生理层级。 www.nature.com www.nature.com 二、PRS：从“准不准”转向“什么时候还能用”针对 2 型糖尿病的多祖裔 PRS 研究明确指出，PRS 的预测能力高度依赖人群背景和临床情境，标志着 PRS 研究从算法竞争转向临床边界、公平性与解释性问题。 www.nature.com 三、群体遗传新趋势：T2T 级别重写人群基因组藏族三代测序构建近乎 T2T 的人群泛基因组，系统揭示了结构变异、重复序列和古人类引入序列在高原适应中的核心作用，显示 SNP-GWAS 触及不到的遗传层级正在成为新前沿。 www.biorxiv.org 四、古人类基因组：GWAS 的时间尺度被拉长石峁古城的大规模古 DNA 研究通过亲属关系和群体结构重建，从遗传层面揭示史前社会组织与性别分工，表明遗传学已开始系统性回答社会与历史问题。 www.nature.com 五、GWAS × 单细胞 × 空间组学：走向“空间因果”gsMap 方法将 GWAS 信号直接映射到空间转录组，在组织空间中定位与复杂性状相关的细胞，推动遗传关联从“基因—细胞”走向“基因—细胞—空间—功能”。 www.nature.com 若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

    28 min

  7. 12/14/2025

    EP39 医学遗传 2025 十大前沿盘点

    本期节目，为大家盘点 2025 年医学遗传的十大前沿进展～排名仅代表个人意见，欢迎批评指正！ 10｜全新 ACMG ACMG guideline，十年之约 本次排名担任候任主委，期待明年正式发布！9｜罗氏 SBX 测序仪（Sequencing by Expansion） 打破吉尼斯世界记录的测序➕分析速度 NEJM paper：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc25128258｜Illumina 黑科技 5-base sequencing (A/T/C/G + CpG 甲基化)：https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/5-base-solution.html scRNA-seq ，低成本，无需微流控：https://www.illumina.com/destination/single-cell-solution.html Constellation “星座映射”:https://www.illumina.com/science/genomics-research/articles/constellation-mapped-read-technology.html7｜国产“ONT” 纳米孔平台 华大、齐碳、普译等陆续进入 Q20 准确度时代 国内长读长平台首次形成体系级竞争6｜多组学提升诊断率 RNA-seq（剪接、弱表达、假阴性补充） 甲基化（Episign） 蛋白质组（Olink / SomaScan） ]从传统 WES/WGS 的 25–40% → 多组学可达 50–70%5｜N-of-1 Therapy 反义 oligo（ASO） AAV gene addition Prime/CRISPR base editing 多例在数月内完成“从致病机理 → 模型 → 药物 → 给药” 全新临床试验模式：🔗 www.cell.com(25)00397-04｜Biobank 接力UK Biobank (UKB) — 2025 里程碑 Data Release v20：全代谢组 (~250 metabolites)、成像 10 万例 490,640 例 WGS 发布 多组学 = 代谢组 + 蛋白组 + 成像 + CHIP + 环境 不能再仅仅依赖 UKB 灌水文章！3｜深度学习预测错义变异 AlphaMissense（2023 Science）：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7492 popEVE（2025 Nature Genetics）：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02400-12｜AlphaGenome 基因组语言模型: https://www.alphagenomedocs.com/tutorials/index.html1｜大预言模型/GPT PhenoGemini,临床表型 + 基因解释:https://phenogemini.org/ DeepRare,罕见病辅助诊断:https://arxiv.org/abs/2506.20430若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

    29 min

  8. 11/28/2025

    EP38 无处不在的体细胞变异

    本期节目，我们聊一聊体细胞突变（somatic mutations）这一近年迅速发展的研究领域，讨论它如何在健康组织中产生、累积，且如何与非肿瘤疾病息息相关。我们介绍了传统 Duplex-Seq 到 NanoSeq 等超低错误率测序技术是如何突破技术瓶颈，让研究者能够在正常组织中“看到”极低频突变的真实样貌。虽然这些技术的应用，我们近年来发现了体细胞突变与多种复杂疾病的关联，包括免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、神经退行性疾病，以及女性健康中的子宫内膜异位症等。 术语列表 Somatic Mutation（体细胞突变）出生后发生在体内各种组织细胞的基因突变，不会遗传给下一代。 Mosaicism（嵌合现象 / 马赛克现象）由于体细胞突变导致同一个体内存在不同基因型的细胞群。 Duplex Sequencing（双链测序）通过分别测量 DNA 正反两条链，只保留两条链均存在的突变，从而极大降低测序错误率。 NanoSeq（纳米级超低错误率测序）一种最新的高保真测序技术，通过避免端修复、采用双链一致性策略，让错误率低至 10⁻⁹，可检测极低频体细胞突变。 Clonal Hematopoiesis（克隆性造血）血液干细胞带有驱动突变后不断扩张形成的大克隆，与心血管疾病和白血病风险增加相关。 Somatic Expansion of STR（体细胞串联重复扩增）神经元或其他细胞中短串联重复序列在体细胞内持续扩增的现象，被认为参与亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病。相关链接🔬 测序技术与方法 NanoSeq 高保真测序技术（Wellcome Sanger Institute）www.sanger.ac.uk🧬 体细胞突变与疾病机制 KRAS 突变与脑动静脉畸形（Brain AVM）Nikolaev et al., NEJM 2018:doi.org KRAS 突变与子宫内膜异位症Anglesio et al., NEJM 2017:doi.org 阿尔茨海默病与神经元体细胞突变Lodato et al., Science 2018:doi.org 亨廷顿舞蹈病与神经元体细胞短串联重复扩增（STR expansion）Ciosi et al., Nature Neuroscience 2019:doi.org 克隆造血（CHIP）与心血管疾病的关联Jaiswal et al., NEJM 2017:doi.org若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森 同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ 在小宇宙查看该单集文稿

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