Ignoramos el momento exacto del nacimiento de Hatshepsut, aunque es de suponer que sucediese en la por entonces capital del estado, Tebas, a finales del reinado de Amenhotep I. Ante la falta de descendencia del faraón, el sucesor designado era el padre de Hatshepsut, el futuro Thutmose I (Tutmosis I), quien para poder legitimar su inminente acceso al trono se había tenido que casar con la princesa Ahmose. Este matrimonio trajo al mundo, aparte de a Hatshepsut, al menos a otros tres niños, de nombres Amenmose, Uadymose y Neferubity. Desgraciadamente, y debido a la alta tasa de mortalidad infantil, sólo Hatshepsut y su hermana menor, Neferubity (y ésta sólo por un corto espacio de tiempo) llegarían a edad adulta. A la muerte, algo temprana, de Tutmosis I, Hatshepsut era la mejor situada para sucederle en el trono, pues sus hermanos varones ya habían muerto. Es posible que incluso el propio Tutmosis I tratase en vida de asociar a su hija al trono, como así lo demuestra que la nombrase Heredera. Sin embargo, sus deseos fueron incumplidos, pues al parecer una conjura palaciega encabezada por el visir y arquitecto real, el poderoso Ineni consiguió sentar en el trono a Tutmosis II, nacido de una esposa secundaria. Hatshepsut tuvo que soportar convertirse en la gran esposa real de su hermanastro, y se cree que este fue un duro golpe a su orgullo. La joven reina era descendiente directa de los grandes faraones libertadores de los hicsos y además ostentaba el importantísimo título de Esposa del dios, lo que la hacía portadora de la sangre sagrada de la reina Ahmose-Nefertari. Es lógico que su orgullo fuera inmenso, y que no soportase muy bien la idea de supeditarse a su marido. Así, no es de extrañar que mientras su débil y blando esposo ceñía la doble corona, Hatshepsut comenzara a rodearse de un círculo de adeptos que no dejaron de crecer en poder e influencias: entre ellos destacamos sobre todo a Hapuseneb y a Senenmut. La gran esposa real se había convertido, para temor del visir Ineni, en un peligroso oponente.
