谭勇品读医药风‪云‬ E药经理人读书

胰高糖素样肽-1（GLP-1）产品AMG133筹备III期临床，收购的伊奈利珠单抗也取得积极III期结果，两则消息让安进的市值在一个月内狂飙近150亿美金。安进似乎又回到了那个被大大小小生物科技公司对标的安进。
翻开安进的历史，矛盾似乎贯穿至今。从21世纪的第一个十年销售额翻五倍，股价却几乎没变，到第二个十年股价一飞冲天；推出红、白药、地舒单抗、KRAS抑制剂等“黄金产品”，同时也大笔进军生物类似药业务……安进似乎还是印象里那个屡屡开辟新战场的“全球最大生物技术公司”；但看到业务遍布全球，领域横跨创新药到生物类似药，安进似乎又是一家实实在在的跨国生物制药巨头。哪个才是真正的安进？
如果翻开安进的历史，会发现在21世纪的第一个十年，安进的股价几乎没有较大的波动，唯一一次可以载入史册的还是2001年宣布以160亿美元将英姆纳克斯公司收入麾下。当时安进被称为全球最大的生物技术公司，英姆纳克斯公司也是自免领域生物技术公司的佼佼者，两家公司合并后总资产达到730亿美元，几乎可以与全球制药巨头阿斯利康平起平坐。在这则消息的带动下，安进股价劲扬6.18%，英姆纳克斯股价大涨13.43%，不仅如此，整个美国生物制药股票都一扫阴霾，美交所生物技术指数(BTK)当日收盘时大涨4.03%，纳斯达克生物科技指数(NBI)也锐升了3.65%，充分表现出美国投资者对该并购案及整个生物医药产业的关注和青睐。
能够引起如此大规模的掌声，一方面是两家公司合并后的规模，另一方面则来自英姆纳克斯公司的核心产品，除了最早获批的适应证类风湿关节炎外，还有治疗银屑病、强直性脊柱炎等一大批风湿性疾病的潜力。该产品在上市的第二年就展现出来10亿美金重磅炸弹的潜力。
不过，福祸往往相依，尽管领导了如此备受关注的大手笔并购，彼时安进首席执行官也未因此减少二级市场投资者对他的质疑。质疑的核心就是安进是否将要脱离作为生物技术公司的估值逻辑。
股价曾10年不涨，花费近千亿美元并购，进军生物类似药，转型十年距离大型生物制药企业仍有距离的安进，哪里失“灵”了？请您明天接着收听。

梳理来看，双抗领域难点主要可分为三类。首先，研发壁垒高。双抗药物的设计需要高度的技术水平和经验积累，否则很难实现预期的疗效和安全性。尤其在研发过程中存在诸多技术难点，如结构设计、技术平台和评价模型等，这些难点导致双抗药物的研发周期长、成本高，且成功率较低。这也意味着，通常只有研发综合实力较强的公司才有可能在双抗药物研发竞争中胜出。
其次，临床试验结果不佳。之所以双抗药物在临床试验中总是失败，主要原因可归纳为：一是由于双抗药物的设计和研发涉及多个复杂的生物学过程和因素，包括抗原的选择、抗体的设计、药物的稳定性、免疫原性等。二是临床试验设计不合理，如样本量不足、对照组选择不当、主要终点设置不合理等。三是患者个体差异和疾病复杂性问题。不同患者对药物的反应存在巨大的差异，这可能与患者的基因型、免疫状态、疾病严重程度等因素有关。
康宁杰瑞双抗产品KN046在临床试验中未能达到预期效果，便是一个典型的例子。更早之前，默克双抗产品多次临床失利；安进、辉瑞也曾暂停双抗临床试验，这些无不给行业拉响警钟：火爆背后，双抗这几年正面临着风吹雨打。
三是，商业化难题。即使双特异性抗体在临床试验中取得了成功，其商业化过程也可能面临诸多困难。如首款被用于治疗恶性腹水的双特异性抗体，因商业化效果不佳，曾在2017年退出市场。归根结底，对于双抗药物而言，如何在保持其独特优势的同时，克服技术、临床和商业化等方面的挑战，或将是其未来发展的关键。另外，在产业界经历其他赛道的拥挤“反噬”后，更应在当前入局甚众情况下，理性对待双抗或多抗药物的研发，注重临床价值而非单纯“炫”技。格外值得一提的是，不仅双抗便面临着重重障碍，当双抗与ADC结合时，这些临床挑战可能会更加突出。
去年年底，百利天恒双抗ADC新药首付款高达57亿元，直接创造了国产ADC药物出海授权的新纪录，也成为了首款出海的双抗ADC新药。不过，后续研发仍然需要克服重重挑战。双抗本身就涉及到两个不同抗原的特异性识别和结合，而ADC则包括抗体、连接子和细胞毒性有效载荷等多个组成部分，每一个部分都需要独立优化。这也意味着，当双抗与ADC结合时，不仅要考虑双抗的复杂性，还要考虑到ADC的多个组成部分，无疑增加了整体结构的复杂性，对设计和生产提出了更高的要求。

五月，仿佛成为了“康字头”生物科技公司的“渡劫”月。
5月28日，悬在康宁杰瑞头上的达摩克利斯之剑终于落下，其KN046与化疗联合一线治疗晚期或转移性胰腺导管癌（PDAC）的3期临床试验未能达到预设的生存期（OS）统计学终点，导致当天港股股价暴跌超40%。
无独有偶，就在上周，康方生物因双抗药物AK112备受争议，同样遭遇了一波“股价杀”。这一系列事件引发业界广泛讨论：双特异性抗体（双抗）技术，这条曾被寄予厚望的研发路径，为何会在临床应用上频频受挫？会给曾备受期待的双抗技术带来哪些影响？
早前，该赛道一度被行业专家评价为“还未正式进入比赛已经开始拥挤”。的确如此，全球范围内，双抗已成为不少国内外药企争相布局的热门赛道。相较而言，罗氏、安进、强生等跨国药企由于起步较早，双抗研发管线更为丰富。纵观国内药企布局情况，除了康方生物、康宁杰瑞，恒瑞、中生、石药、信达生物、百济神州等多家药企也纷纷入局，双抗研发项目众多。截至今年5月，有公开数据统计，国内已有超过40家企业涉足双抗药物的研发。
目前，虽然国内方面双抗已建立一定技术基础，或可在某一具体药物上实现“弯道超车”。但整体来看，无论是靶点的选择上，还是双抗的连接方式以及适应证方向等，仍与国际一流水平有较大差距。该领域最热闹的一年莫过于2022年。彼时，全球范围内共上市5款双抗药物，数量甚至超过了2009年至2021年的12年间上市双抗产品的总和。
同年，随着康方生物卡度尼利单抗上市，也开启了国产双抗商业化元年。卡度尼利单抗不仅是国内企业自主研发的首款双特异性抗体药物，也是全球首个获批上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。尤其在上市短短半年内就实现了5亿元的销售额，让产业看到了双抗领域巨大市场前景。不过，近期的种种“坏消息”，似乎让双抗前景些微蒙尘。
理论上，相较于单抗，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，还具有有效防止耐药、降低治疗成本、提升患者用药可及性等优势，通过同时靶向两种抗原，双抗能够更有效地杀灭肿瘤细胞，提高治疗效果，达到1+1>2的治疗效果。然而，双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高，其开发也面临着更大挑战。
作为国内双抗领域的领头羊，两家在此领域深耕的生物科技公司为何接连受挫，请您下周一接着收听。

最明显感觉到变化的是来抓药的患者。上游原料价格上涨，最直观的变化是药店与中药房的药材价格随之上涨。相同的方子，如今需要支付过去数倍的价格，对于很多需要常年服用中药的患者来说，用药成本正在翻倍地增加，而中药饮片中，替换或缺少某一味药都会影响最终的疗效。可以说，涨价的压力，最终还是作用在了患者身上。
中药材价格长期居高不下，药企的产品供应也是一大考验。
从供需关系来看，对市场竞争力较高或独家中药产品来说，可以通过提高价格来保证利润收益，如片仔癀等。但对于更多的非独家中药品种而言，通过提高价格缓解成本上涨带来的压力，最后的结局可能会是市场份额的流失。在这种担忧之下，一批中药企业也不得不“打掉牙齿和血吞”，自然而然出现了毛利下滑的现象。
尤其是随着各地中成药集采、中药材集采的开展，中标者对原料价格暴涨已“苦不堪言”。“集采中标价定了，原料价格却翻了几倍，除了毁约已经没有别的办法了。”一位来自安徽的药材商曾向E药经理人“抱怨”，最终不得不通过集采产品断供来“抵御”中药材价格疯涨的危机。
回归到中药企业的经营与发展来说，不管是停产、断供或涨价，都只能解眼前的燃眉之急。若想持久地经营与发展，该有更长远地考虑，避免因短期的价格涨跌变化而影响产品的长期稳定供应。可喜的是，国内大多数头部中药企业均已经开始自建中药材种植基地，或者采取“合作社+农户”模式共同开展种植，以对冲价格波动的风险。
例如，片仔癀在云南苗乡共建无公害三七规范化种植基地，在四川和陕西建立林麝标准化养殖基地，创新“公司+农户+基地+科研”的产业模式；云南白药在云南省武定县建立繁育基地占地共20000余亩，开展重楼、草乌、金铁锁等60多种药用植物的繁育；在丽江建立了600多亩的滇重楼种源基地；同仁堂公司及下属子公司共有种植、养殖基地9家，位于吉林、陕西、河南、湖北、浙江、河北、延边和安徽。自有药材种植基地供应的人参、山茱萸、黄芪等中药材位于采购量前列；华润三九近年来已陆续建立几十个规范化中药材种植基地，如岗梅、野菊花等种植面积已分别超万亩，九里香和两面针等药材的种植规模也达到千亩以上；以岭药业通过自建、共建、联建或共享等方式，建有中药材种养殖基地50余个，规模约70万亩，覆盖东北、华北、华东、华中、华南、西南、西北7大道地药材产区，涉及30余个中药材品种；东阿阿胶从2016年开始在东阿周边地区建设黑毛驴养殖场，通过政策扶持，信息共享等方式帮助养殖户采购毛驴；太极集团在四川、重庆、内蒙古、吉林、甘肃、河北、安徽、山西等中药材产区建成30万亩规范化种植基地；济川药业在山西建立3000亩黄芩种植基地，在河北建立2500亩苦地丁种植基地，在甘肃建立1500亩板蓝根种植基地。在河南、甘肃、山西建立了6000多亩蒲公英种植基地。
作为中药产品生产的“第一车间”，中药材的种植肩负着保障中药材安全、有效、稳定的重任。越来越多的中药企业通过自建或与产地合作共建生产基地，除了能够自给自足地保证供应，极大地减小价格异常波动带来的对自身业绩的冲击；更重要的是，通过建立规范化的种植基地，也最大程度地保证了制药原材料的质量与药效。

4月25日，山东省公共资源交易中心发布了《关于三明采购联盟省际中药（材）采购联盟中药饮片联合采购违规企业医药价格和招采信用评价结果的公告》，康美药业、北京同仁堂、振东等知名中药企业赫然在列，三家企业涉及白芍、川芎、地龙、桔梗、蒲公英、当归、党参等多个品种。其中，康美的“失信等级”为“一般”，北京同仁堂、振东为“严重”，截止日期为2026年底。
根据国家医保局印发的《医药价格和招采信用评价的操作规范（2020版）》，被评定为“一般”的企业由省级集中采购机构给予书面提醒告诫，而被评定“严重”的企业则可能会在挂网、招投标、配送环节受到限制。
如今，中药材集采“断供”或许只是第一步，当产销成本倒挂的影响继续向下游传导，中药配方颗粒、中成药的集采“断供”风险也不能忽视。
不过，也可以看到，中药企业们正在采取诸如自建、合作中药材种植基地的方式减缓涨价带来的成本焦虑。但减缓措施、集采供应、中药材涨价，哪对矛盾的“刀”会最先作用到企业头上，还需要时间来回答。
中药材属于农业产品，从种植到成熟的生命周期少则半年，多则数年。并且受气象条件影响较大，如果产地遭遇极端天气，会直接导致中药材产量下降、价格上涨。如安徽亳州就因为倒春寒导致大批中药材减产。
产量下降最直观的变化就是中药材价格开始上涨。原本并不从事相关品种种植的农户看到其中蕴藏的利润商机，也会参与其中。然而待到收获期，曾经一股脑涌入的农户们又会造成中药材市场供过于求的局面，价格自然也会下跌。但价格虽然降下来了，却也造成了“药贱伤农”，农户改种其他农作物，再度导致供需失衡。
如此往复，中药材行业“好三年，坏三年，不好不坏又三年”的周期性规律也因此形成。虽然中药材市场价格呈现周期式波动实属正常现象，但自去年初以来的价格涨幅却事出反常，让人叫苦不迭。
据中药材天地网此前数据，白术的价格从2023年1月的27元/千克暴涨至今年4月末的180元/千克；猫爪草的价格更是一年涨8倍，从2023年4月的每千克100元左右，飙升到今年4月每千克800元左右；白芍也在一年的时间里，从25元/千克斤涨至80元/千克……在行业人士看来，这早已远远超出了正常的中药材发展规律下的价格涨幅，反常的价格正在直接危害着整个行业。
原材料涨价的“蝴蝶效应”已经传导至下游。药材流通商、中药企业、医院、药店乃至患者，如今都在关心一个问题：已经持续了一年多的价格狂飙究竟还将持续多久？
俗话说，中药材价格“涨三年、降三年、平三年，十年一周期”，当中药材价格再次进入“涨价”纪元，叠加集采政策的影响，不再“野蛮生长”的中药行业又将迎来怎样的异变？请您明天接着收听。

风波不断的中药材涨价，或许是中药行业火爆现状的一盆冷水。
因为中药材涨价问题，有着350多年历史的中药老字号同仁堂都抵不住压力，2023年部分产品毛利率直线下滑。其中，核心产品安宫牛黄丸所用原材料之一的天然牛黄的价格从2023年初的57万元/千克已攀升至140万元/千克，已经远超黄金价格。
不仅是天然牛黄，2023年以来，白术、丹皮、白芍等品种价格也翻了数倍。
在中药材涨价风波下，前有安宫牛黄丸、片仔癀等名贵中药品种大幅涨价、一粒难求，后有悬在中成药企业头上的剑终于落下，毛利率持续承压，同仁堂、康美、振东等企业无奈断供集采。
中国中药材价格指数官网可以看到，中药材价格指数在2023年年底到今年2月有小幅度下滑，但自3月起直线攀升，如今已经超过去年的高位。
这表示，中药材价格上涨的趋势仍未止步，最直观的体现就是成本压力下的中药企业毛利率。据统计，今年一季度，A股73家上市中药企业中，超过半数企业的毛利率同比下滑，最高降幅超过40%。
“原材料价格上涨造成成本压力”几乎成了所有下滑企业统一的解释。
以前几年备受市场看好的以岭药业为例，按其披露的今年一季度业绩计算，其一季度毛利率约为51.5%，而去年同期约为65%。
在以岭药业5月20日发布的投资者活动记录中给出了毛利率下滑的原因：“公司独家产品所用的中药材中，部分药材价格同比去年上浮明显，一定程度上影响了部分产品的毛利率。”
据悉，以岭药业核心产品的主要中药材之一的酸枣仁，自2022年底就开启价格“疯涨”，自600元/千克涨到800元/千克，甚至一度高达千元。
同时，中药材涨价同样也被部分独家品种的价格“猛涨”列为主要原因。3克/粒的片仔癀，在2023年5月从590元/粒涨价至760元/粒。片仔癀给出的解释为“主要原料及人工成本上涨等原因”。
片仔癀主要成分中的麝香、牛黄、蛇胆在过去一年间，价格皆迎来大幅上涨，仅有三七的价格较为平稳。
不过，中药企业毛利率下滑、独家大品种涨价等表象其实在中药材涨价的过往周期中并不罕见。据统计，片仔癀其实在2004～2020年间，一共提价了10余次，零售价从325元/粒升至590元/粒。
但时间来到2024年，当中药饮片的价格被集采钳制，中药材市场价格上涨仍未被遏制，中标企业因“断供”被列入失信名单就成了产销成本倒挂的直接产物。
俗话说中药材价格“涨三年、降三年、平三年，十年一周期”，当中药材价格再次进入“涨价”纪元，叠加集采政策的影响，不再“野蛮生长”的中药行业又将迎来怎样的异变？请您明天接着收听。